心衰利尿剂抵抗的处理，最新共识划重点~
心衰利尿剂抵抗的处理，最新共识划重点~
利尿剂是心力衰竭（HF）特别是急性失代偿心力衰竭（ADHF）患者容量管理的关键药物，但约25%~30%的患者会出现不同程度的利尿剂抵抗（DR）。近日，由中国医师协会心血管内科分会等机构联合制定的《心力衰竭患者利尿剂抵抗诊断及管理中国专家共识》发布，为临床医生提供了详细的诊断和处理指南。
利尿剂抵抗的定义和发生机制
利尿剂抵抗目前尚无统一定义，其核心特征是在使用襻利尿剂（LDs）后水钠排泄不满意，导致容量负荷调控受阻。共识建议采用以下较为精确的定义：在充分使用利尿剂的情况下仍无法消除细胞外液潴留，即使增加利尿剂剂量，充血状态持续，利钠及利尿反应仍降低或消失。
DR的发生机制较为复杂，主要包括肾前性因素和肾性因素。肾性因素可以进一步分为亨利氏襻前DR、亨利氏襻DR和亨利氏襻后DR。
利尿剂抵抗的一般处理及药物治疗
容量管理
对利尿剂抵抗患者，应做好容量评估，积极采取药物治疗和非药物治疗方法管理DR，使心衰失代偿患者液体潴留状态尽快缓解。发生DR后，需要评估患者全身状态，纠正低血容量、低血压、低氧血症、低钠血症、低蛋白血症、酸中毒、感染等可逆因素，当患者存在明显肺淤血、体循环淤血及水肿时应严格限制饮水量及静脉输液速度。
每天液体摄入量一般宜在1500mL以内，保持每天负平衡约500mL，严重肺水肿者负平衡为10002000mL/d，甚至可达30005000mL/d，以减少水钠潴留，缓解症状。并在限水限钠等生活方式干预的基础上积极优化药物治疗。
图2 DR时的处理策略
袢利尿剂的优化
给药途径调整
首先从口服给药方式调整为静脉给药，可加快襻利尿剂的吸收，从而快速发挥作用。如DR仍未改善，可进一步调整为持续静脉滴注或静脉注射联合持续静脉滴注，以避免因利尿剂浓度下降引起的钠水重吸收。
用药剂量调整
推荐最初静脉襻利尿剂剂量为平时每日剂量的1.02.5倍，且应在调整剂量后采用点尿钠和（或）尿量策略评估利尿剂反应，有效的利尿剂反应为调整剂量后2h点尿钠含量>5070mmol/L和（或）前6h内尿量>100~150mL/h，如未达以上目标，则应进一步加倍剂量，并重新评估利尿剂反应。一旦达到点尿钠或尿量的目标，应保持当前剂量直至患者的充血状态缓解，之后应尽快转换为口服治疗并以最低有效剂量维持。
袢利尿剂更换
由于利尿剂反应存在异质性，可更换不同的襻利尿剂进行优化。不同的襻利尿剂换算公式为：口服呋塞米80mg = 静脉呋塞米40mg = 口服/静脉注射托拉塞米20mg = 口服/静脉注射布美他尼1mg。
呋塞米是最常用的襻利尿剂，半衰期是1.53h，但其口服生物利用度波动大（10%90%），个体间药物反应差异较大。
托拉塞米的利尿效果是呋塞米的24倍，且半衰期较长（36h），口服生物利用度即可达到80%~100%，因此和静脉给药疗效几乎相同，较少出现DR现象。
布美他尼半衰期11.5h，口服生物利用度高达80%100%，当呋塞米效果不佳时，可改换为布美他尼。
袢利尿剂联合其他用药
尽管襻利尿剂可显著减轻血管内容量从而缓解充血，但其导致的电解质丢失也可降低血浆渗透压而阻碍组织间液向血液中转移，并且可激活肾素血管紧张素系统（RAS）。因此，在充分优化襻利尿剂治疗的基础上，如DR仍未有效改善，应考虑联合不同作用机制的利尿剂进行治疗。
联合传统利尿剂
噻嗪类利尿剂：襻利尿剂可联合氢氯噻嗪、美托拉宗或吲达帕胺进行治疗。应密切监测血钾，必要时给予补钾治疗。痛风患者禁用噻嗪类利尿剂。一旦DR改善，噻嗪类药物应减量或停用。
盐皮质激素受体拮抗剂：常用药物包括螺内酯、氨苯蝶啶等，使用时需密切监测电解质及肾功能，警惕高钾血症。
阿米洛利：联合用药时需监测电解质及肾功能，警惕高钾血症。
联合新作用靶点利尿剂
血管升压素受体V2受体拮抗剂托伐普坦：7.5mg托伐普坦片剂与40mg静脉呋塞米排尿量相当。托伐普坦排水不依赖排钠，能有效纠正不同原因所致的低钠血症。托伐普坦使用方法和注意事项：常规15mg/d，每天1次。对于有血钠升高过快和高钠血症风险的患者可半量7.5mg/d起用，随后根据治疗反应调节剂量，服用托伐普坦时，特别是起初24h内不能限液，用药期间应监测血钠和容量状态。
乙酰唑胺：在DR时，可短期联合乙酰唑胺治疗。在ADVOR研究中，襻利尿剂联合静脉乙酰唑胺500mg/d，持续使用3d，可改善充血症状。
联合其他辅助药物
在优化利尿剂治疗后，如患者仍存在呼吸困难、外周水肿等充血症状，可以考虑联合其他非利尿剂药物，以辅助减轻充血。
重组人利钠肽：在DR情况下，可联合利尿剂与重组人利钠肽以改善临床和血流动力学表现。推荐负荷量1.52 μg/kg缓慢静脉推注或不用负荷量，随后以0.00750.01 μg/kg/min的剂量维持。给药期间需密切监测血压，重组人利钠肽禁用于收缩压<90 mmHg的患者。
多巴胺：襻利尿剂可联合小剂量多巴胺（<3 μg/kg/min）增强利尿效果。
左西孟旦：有研究显示左西孟旦联合重组人利钠肽可有效改善DR，缓解呼吸困难。
白蛋白、血浆等血液制品：可通过提高血浆胶体渗透压，促进组织间液向血管内转移，从而有效增强后续利尿剂的作用，改善DR。
SGLT2抑制剂：襻利尿剂与SGLT2抑制剂在排钠排水方面具有协同作用，在DR患者中，建议早期联合SGLT2抑制剂，以提高利尿效率，缓解充血。
ARNI：可阻断脑啡肽酶，减少利钠肽系统的降解从而升高利钠肽水平，进而发挥利钠和利尿作用，与襻利尿剂联用可能改善DR。
利尿剂抵抗的非药物治疗
如经调整药物治疗方案，仍无法解决容量过负荷问题，应考虑非药物治疗方法。非药物治疗方法主要指肾脏替代治疗，超滤是最常用的肾脏替代治疗方法。
超滤液为等渗，钠离子浓度与血浆相等，而以襻利尿剂为代表的利尿药产生的是低张尿液，尿钠浓度约为70 mmol/L，是血浆的一半。因此，与利尿剂相比，体外超滤的排钠能力更有优势。目前认为，虽然超滤对HF远期预后改善的作用不明确，但与单纯应用利尿剂相比，科学合理的超滤治疗对HF容量管理还是具有独到之处。
超滤治疗本身可以减轻肾脏充血所造成的低灌注，从而使肾脏恢复对利尿剂的敏感性，所以超滤治疗作为解决DR的措施早期应用，可能比作为挽救性措施在危重患者的终末期应用具有更大价值。超滤有助于利尿剂敏感性恢复还可能与肾静脉高压缓解有关，或可能是超滤期间停用利尿剂，从而使患者获得“利尿剂休假”的益处。
超滤治疗禁忌证包括：（1）收缩压≤90mmHg；（2）肝素抗凝禁忌证；（3）严重二尖瓣或主动脉瓣狭窄；（4）需要透析或血液滤过治疗；（5）全身性感染症状包括发热、全身中毒症状、白细胞升高等。因为体外超滤治疗无法清除代谢终产物，对于肌酐明显升高、高钾血症等有透析指征的患者应实施血液透析治疗。考虑进入透析治疗的适应证包括：液体复苏后仍出现少尿，严重高钾血症（K+>6.5mmol/L），严重酸中毒（pH<7.2），血尿素氮>25mmol/L（150mg/dL），血肌酐>300mmol/L（>3.4mg/dL）。
早期应用超滤能否使DR患者获益，取决于科学合理地设定超滤量以及超滤速度，既不损伤肾功能又有效解除液体负荷是早期启动超滤最理想的状态。超滤的速度应根据患者的血流动力学及肾脏功能进行调整。
通常开始超滤治疗时血泵流量设置为2030mL/min，超滤速度设置为200300mL/h，根据患者的治疗反应、血压、心率等指标调整超滤速度，直至液体超载及静脉淤血状态得到缓解。
以呼吸困难为主要表现的左心衰竭患者，24h超滤总量不宜超过3000mL；除外存在严重组织水肿者，以体循环淤血、外周水肿表现为主的右心衰竭患者，24h超滤总量不宜超过5000mL；在超滤治疗过程中，收缩压<90mmHg，伴心率加快，提示血容量不足，应及时降低超滤速度或中止超滤。
超滤的最佳速度因人而异，但一般不建议超滤速度大于250mL/h。近期研究倾向于根据患者的液体负荷、血流动力学、肾功能等因素，对超滤速度进行个体化调整，推荐以比较低的速度进行超滤。AVOID-HF研究中，平均超滤速度为138mL/h，平均治疗时长为70h。值得注意的是，部分患者在超滤治疗期间，尿量可能自然增多（即使没有使用利尿剂），此时应调低超滤速度，避免除水过度。
在面临DR并伴有肌酐明显升高的情况下，单纯超滤无法清除毒素，此时应考虑实施其他肾脏替代疗法，如腹膜超滤、血液滤过、血液透析、血液透析滤过等，既能保持容量稳定、减轻心脏负荷，又能维持水电解质平衡、清除代谢产物和炎性递质。
参考文献：
中国医师协会心血管内科分会, 中国老年医学学会心电及心功能分会, 中国心衰中心联盟专家委员会. 心力衰竭患者利尿剂抵抗诊断及管理中国专家共识. 临床心血管病杂志. 2024, 40(4)：257-267.