荷兰研究：新型鼻喷流感疫苗在成人中安全性良好，免疫效果显著
荷兰研究：新型鼻喷流感疫苗在成人中安全性良好，免疫效果显著
季节性流感每年在全球范围内导致约29万至65万人死亡，其中5岁以下儿童与65岁以上老年人面临的风险更高。目前，荷兰人类药物中心开展了一项关于鼻喷流感疫苗（FluGEM）的临床Ⅰ期研究，该研究在健康成人和老年人中评估了疫苗的安全性、耐受性、反应原性和免疫原性。
研究背景
流感疫苗虽已问世数十年，但仍有许多挑战亟待克服。在高风险群体中激发有效且持久的疫苗诱导免疫反应，其复杂性不容小觑；幼儿的免疫系统尚显稚嫩，而老年人的免疫功能则因衰老而衰退。当前可用的疫苗通过添加佐剂来提升其免疫原性。多数获批的季节性疫苗由三价或四价灭活流感病毒构成，通常通过肌肉注射引发全身免疫反应。
呼吸道病毒鼻内疫苗因其粘膜免疫或许能更有效地阻断传播，从源头上遏制感染。特别是对于流感，由于抗原漂移的持续存在及与抗原转移相关的大流行威胁，亟需改进针对异源菌株交叉保护的疫苗策略。鼻内免疫引发的粘膜IgA有望提供针对异源及漂移菌株的交叉保护。
研究方法
这是一项首次在人体中进行的随机、双盲、对照、剂量递增研究，在荷兰人类药物研究中心 (CHDR) 进行。18-49 岁的参与者按3:1的比例随机接受递增剂量的FluGem®（两剂方案）以及标准三价灭活流感疫苗或仅无佐剂TIV。
图 1. 简化研究计划 SCR = 筛选
在筛选时（研究开始前 7 天）或基线时（第 0 天），在第一次接种疫苗前和第二次接种疫苗前 21 天采集血液样本，用于评估血凝素抑制 (HI) 滴度。最后在第 210 ± 15 天采集最终血液样本，用于评估抗体的持久性。
在筛选时、第 21 天（第二次接种疫苗前）、第 42 天和第 210 ± 15 天采集鼻冲洗液，用于测定 IgA。在整个随访期间评估安全性，直至第 210 天。每次接种疫苗后 7 天内记录征求的不良事件。
研究结果
安全性和耐受性评价
所有剂量的 FluGEM 均耐受性良好，在第二次接种 FluGEM 后没有出现反应原性增加的迹象。所有 FluGEM 组 (86.7-100%) 中报告 ≥ 1 次治疗出现的不良事件（主动或被动）的受试者百分比相当，对照组 (93.3%) 也类似。绝大多数不良事件为轻度 (97.4%)，1.25 mg 组有两例中度流感样疾病，属于自限性。
频次最高的未报告不良事件是呼吸道不适，其中最常见的是喉咙刺激（活性组 22%；对照组 27%）。如果受试者报告呼吸道不适，则大多在接种疫苗后 48 小时内报告，但活性组和对照组这些不良事件发生的时间相当（活性组 55% 至 65% 的呼吸道不良事件报告时间 < 48 小时，对照组为 60%）。对照组、1.25 mg 和 2.5 mg 组均报告鼻出血发生率较低（6.7%-13.3%），但在最高 5.0 mg 剂量组无此情况，表明无明显的剂量相关效应。
表2 收集的局部和全身不良事件
免疫原性
- 全身抗体反应（18-49岁）
针对乙型流感病毒、H1N1和 H3N2的基线（启动接种当天）HI滴度在 18-49 岁年龄组中的各治疗组中分布广泛。基线血清阴性率（HI 滴度 < 1:40）因毒株而异，各剂量组的百分比相当（范围：80-93 % [B]、53-67 % [H1N1] 和 60-73 % [H3N2]）。
与对照组相比，1.25 mg 和 2.5 mg 剂量的 FluGEM 对 B 型毒株和 H1N1 型毒株的 HI 滴度增加更快且幅度更大。
表7 在所有时间点有数据的受试者的流感特异性 IgG、IgG1 和 IgG3 亚类
- 鼻腔 IgA 反应（18-49 岁）
在对照组 2.5 mg 和 5 mg FluGEM 组中，大多数受试者的接种前 IgA 滴度低于检测限（每组 >73% 的受试者）。然而，在 1.25 mg 剂量组中，只有 6 名受试者的 IgA 低于此限值（表 6）。
所有组在接种疫苗后均显示鼻腔 IgA 水平升高。在第 21 天，1.25 mg FluGEM 剂量组的 IgA GMR 最高（比率：1.8）。这种影响在基线时 IgA 水平未检测到的受试者中更为明显（GMR：第 21 天和第 42 天分别为 3.7 和 3.2）。在其他剂量组中未观察到低预先存在的 IgA 水平对 GMR 的这种影响。在第 210 天，所有治疗组的 IgA 均恢复到基线水平。
结论
本研究中，FluGEM[含革兰氏阳性基质（GEM）颗粒佐剂的三价灭活流感疫苗]首次通过鼻腔内接种途径应用于人体。结果显示，所有探索的鼻腔内剂量（18-49岁组最高5mg，老年人最高1.25mg）均展现出良好的耐受性。接种FluGEM疫苗后不良事件的发生频率与强度与未加佐剂的TIV相当。
在18-49岁年龄组中，相较于未加佐剂的TIV，FluGEM对体液全身免疫反应产生了积极影响，特别是1.25mg和2.5mg剂量水平对多种流感病毒株产生了最高的血凝抑制（HI）滴度。
FluGEM 对粘膜 IgA 之佐剂效应，于 1.25 mg 剂量组（无预存鼻腔 IgA 滴度）中尤为显著，IgA 滴度于首次接种后达至峰值（GMT 比率：3.7）。
研究发现，在18-49 岁人群中，1.25 mg及2.5mg的FluGEM 鼻内剂量，相较最高剂量 5 mg，更具免疫原性。首次人体研究中，SynGEM 乃基于相同细菌样颗粒平台之鼻内候选疫苗，以重组呼吸道合胞病毒 (RSV) F 蛋白为主要抗原，附着于 BLP——与高剂量方案相较，低剂量组加强接种后血清 IgG 滴度更显优势。
**鼻腔内给予FluGEM在老年受试者（≥65岁）中表现出良好的耐受性。然而，与18-49岁人群相比，1.25mg的剂量在老年人中的免疫效果并不显著。老年人群的粘膜免疫仍然是粘膜疫苗开发中一个众所周知的挑战，这可能与免疫衰老有关。动物研究数据显示，鼻腔IgA免疫反应可能会因年龄相关的免疫系统衰退而减弱。此外，与年龄相关的鼻腔解剖变化（如粘膜萎缩和鼻腔增大），也可能对鼻腔内疫苗的充分给药构成挑战。