40万偏头痛患者的大规模数据分析：曲坦类药物安全吗？
40万偏头痛患者的大规模数据分析：曲坦类药物安全吗？
曲坦类药物是治疗偏头痛的特效药，但其安全性一直备受关注。近期，一项基于40万患者的大规模研究为这种药物的安全性提供了新的证据。
曲坦类药物自上世纪90年代问世以来，成为缓解偏头痛急性发作的首款特异性止痛药。然而，曲坦类药物的使用一直伴随着对心脑血管风险的担忧，特别是在中老年人群以及既往存在心脑血管疾病或高风险因素的患者中。尽管已有多项研究探讨了曲坦类药物与心脑血管事件之间的关系，但结果并不一致。
为了更好地理解曲坦类药物的安全性，Christian博士等人开展了一项大规模的病例交叉研究，分析了丹麦全国范围内首次使用曲坦类药物的超过40万患者的数据。该研究结果发表在《JAMA Neurology》杂志上。
研究背景
曲坦类药物是选择性5-羟色胺1B/1D/1F受体激动剂，体外和体内研究显示，曲坦类药物在冠状动脉中具有血管收缩作用，且已有致心肌梗死的病例报告。由于担心血管收缩可能导致缺血性血管事件，曲坦类药物在有缺血性心脏病或心肌梗死的患者中是禁用的，并且在为有心血管风险因素的患者开具这些药物时也需要谨慎。
尽管在偏头痛患者中，曲坦类药物对脑动脉的血管收缩作用似乎很小或没有，但临床实践中，曲坦类药物也禁用于既往有脑卒中或短暂性脑缺血发作的患者。
大型病例对照研究和队列研究未发现，偏头痛患者使用曲坦类药物后心血管事件风险增加，但这可能是因为在临床实践中，心血管风险较高的患者本就会谨慎使用曲坦类药物，导致使用和不使用曲坦类药物的患者在基线心血管事件风险上存在差异。
研究设计
本研究采用了一种叫做病例交叉设计的方法，这种方法让每个患者的过去经历作为自己的对照。为了减少混杂因素，研究选择了首次使用曲坦类药物的偏头痛患者。如果这些患者发生了心梗、脑梗等缺血性事件，研究者会追溯他们使用曲坦类药物和缺血性事件发生的时间关系。
具体来说，研究者比较了患者在事件发生前的“焦点窗口期”（事件发生前2周）与同一患者在之前的“参考窗口期”（8周）内的曲坦类药物使用情况。
假如曲坦类药物和缺血性事件（如心梗、脑梗死）无关，那么在这些发生缺血性事件的患者中，使用曲坦的时间分布应该是随机的，没有特定的时间关联。如果发现更多的患者是在发病前的2周内（即焦点窗口期）使用过曲坦类药物，那么就提示曲坦类药物增加了心肌梗死和脑卒中的风险。
本研究利用了丹麦全国范围内的注册数据，数据涵盖了1995年1月至2022年8月。
研究结果
在这项研究中，共分析了429,612名首次使用曲坦类药物的偏头痛患者（中位年龄为38岁，女性占75.8%）。研究识别出11例心肌梗死、18例脑梗死和35例各类脑卒中。
为什么在40万人中只有这么少的病例？这是因为研究的目的是评估曲坦类药物的安全性，所以只分析了在“焦点窗口期”（事件发生前2周）和“参考窗口期”（8周）这10周时间段内使用过曲坦类药物的患者。
研究比较了这些患者在发病前的焦点窗口期和参考窗口期内的曲坦类药物使用情况：
- 具体来说，在心肌梗死发生前的焦点窗口期内使用过曲坦的概率是参考窗口期的3.3倍（95% CI, 1.0-10.9）。
- 同样，在脑梗死发生前的焦点窗口期，使用过曲坦类药物的概率是参考窗口期的3.2倍（95% CI, 1.3-8.1）。
- 在各类中风发生前的焦点窗口期内，使用过曲坦类药物的概率是参考窗口期的3倍（95% CI, 1.5-5.9）。
所有发生缺血性事件的患者的中位年龄约为60岁，并且具有高风险的心血管特征（高血压、糖尿病、高血脂等）。
结论
这项研究告诉我们，虽然使用曲坦类药物可能会在短期内增加脑卒中死或心肌梗死的风险，但实际上受影响的患者数量非常少。研究分析了超过40万名首次使用曲坦类药物的偏头痛患者，结果显示，仅有20例心肌梗死或脑卒中病例在发病前2周内使用过曲坦类药物。假设比值比（OR）为3，那么20例中有66%的病例可以归因于曲坦类药物。换句话说，只有13个病例可以直接归因于曲坦类药物，相当于每3万名首次使用曲坦者中有1例。
因此，虽然研究发现曲坦类药物与心脑血管缺血性事件的风险增加有关，但对于个体患者来说，这种风险非常低。几乎所有发生不良事件的患者都有心血管风险因素，并且大多数年龄超过60岁。
这项研究的结果也支持了美国FDA的建议，即不应将曲坦类药物处方给有冠心病、短暂性脑缺血发作或脑卒中病史的患者。对于心血管风险较低的患者，曲坦类药物通常被认为是安全的。总的来说，如果你是一个心血管健康状况良好的年轻人，使用曲坦类药物来缓解偏头痛是相对安全的。（注：这里不讨论曲坦类药物致药物过度使用性头痛的风险）
原文：Petersen CL, Hougaard A, Gaist D, Hallas J. Risk of Stroke and Myocardial Infarction Among Initiators of Triptans. JAMA Neurol. 2024 Mar 1;81(3):248-254.