抗肿瘤药物研发的最新趋势与破解之法
抗肿瘤药物研发的最新趋势与破解之法
癌症是全球主要的健康问题之一。据统计，仅在美国，每年就有约176万新发癌症病例和60万癌症相关死亡。在2023年，中国国家药品监督管理局（CDE）批准的化学药品临床试验申请（IND）中，抗肿瘤药物占比高达35.98%，而在建议批准的化学药品新药申请（NDA）中，抗肿瘤药物占比为22.04%。然而，抗肿瘤药物的研发成功率却很低，每5,000-10,000种潜在药物中只有1种能获得FDA批准，进入I期临床试验的药物中只有5%最终能获得批准。
图1.2023年CDE批准化学药品IND适应症领域分布情况（件）（参考文献1）
图4 抗肿瘤药物开发的挑战和不好的结果（参考文献3）
造成这一局面的主要原因是在抗肿瘤药物发现过程中，很少关注候选药物的理化性质。据统计，约75%的新药开发候选药物水溶性较差，其中许多是抗肿瘤药物。药物研发关注点的失衡，厚此失彼，造成药物从一个安全有效的极端走向了一个具有难溶性理化性质的另一端。
表1.奥拉帕尼胶囊和片剂在剂量扩展阶段的药代动力学和生物利用度的比较（参考文献5）
如何破局？
抗肿瘤药物的平衡溶解度不仅取决于药物与溶剂之间的相互作用，还取决于药物固态内的分子间相互作用。大多数抗肿瘤药物都以结晶状态提供，具有很强的分子间相互作用。这些分子间相互作用导致强烈的晶体堆积，因此必须破坏它们才能溶解药物。因此，抗肿瘤药物固态下的晶体堆积是影响其溶解度的主要挑战。
无定形系统是制剂中一种很有前途的策略，因为它能够提高水溶性较差药物的溶出率和生物利用度。与结晶药物相比，无定形药物具有更高的自由能，从而改善了水溶性并维持了高过饱和度水平。所涉及的无定形材料具有热力学亚稳态，可以转化为更稳定形式的晶体。此外，它们通常被描述为一种玻璃状和过冷液体，可以通过快速冷却到达。当材料冷却时，粘度增加，分子迁移率同时降低。该过程称为温度玻璃化转变，该材料称为玻璃。与无定形形式类似，玻璃是一种没有晶体结构的脆性固体，也是亚稳态的，与药物的结晶形式有关。使用数学方程来预测溶解度的增加。但是，实验结果的值可能较低。由于其更大的自由能导致无定形形式具有更高的溶解度。
案例分享
奥拉帕尼(olaparib)是多聚二磷酸腺苷核糖聚合酶抑制药，获得欧盟医药局和美国食品药品管理局优先审查资格，于2014年12月批准上市，商品名LynparzaTM，用于治疗妇女与BRCA基因缺陷相关的晚期卵巢癌。2017年8月17日，阿斯利康(AstraZeneca)奥拉帕尼Lynparza(olaparib)新型制剂片剂（原为胶囊）被FDA批准用于复发性上皮卵巢癌、输卵管癌、或原发性腹膜癌成人患者（无论BRCA基因突变情况）的维持治疗，这些患者在对当前的铂类为基础的化疗处于完全缓解或部分缓解。除了适应症的扩大，药物的开发剂型也有胶囊转变成片剂。剂量由从胶囊400mg，bid改为片剂300mg，bid，即由患者从每天早8粒晚8粒的大剂量吞服改为早2片晚2片的小量吞服，对患者的给药顺应性带来了极大的便利。
奥拉帕尼是一种白色至淡黄色的不吸湿结晶粉末。活性物质结晶固体，在生理pH值范围内具低溶解度，极微溶于水，溶解度仅为0.1mg/ml，单剂量50mg来算，化合物溶解也需要500ml介质，大于250ml，可以判定为难溶性药物。化合物熔点接近200℃，LogP为1.96，为高熔点，低LogP化合物，可判断熔点高，即晶格能较强限制化合物溶解，进而导致化合物体内生物利用度的问题。
为了提高病人服药顺应性，阿斯利康进行了固体分散体的开发。在片剂形式中，奥拉帕尼被迅速吸收，给药后0.5至2小时达到最大血浆浓度。重复片剂给药后，奥拉帕尼300mg或更高的稳态暴露与奥拉帕尼胶囊400mg剂量的稳定状态暴露相匹配或超过，表明固体分散体技术可以极大的提高奥拉帕尼的生物利用度，降低每日给药频率和剂量，提高病人的顺应性（表1）。
总结
抗肿瘤药物开发仍然是各大医药公司的研发重点，从申报上看亦是如此。但是，抗肿瘤药物从发现之初，自身带着特有的光环-药物难溶性。在新药申报的过程中，可能为了加速申报不会采取增溶的这种相对具有技术壁垒的技术。但是不得不说ASD技术通过提高水溶性较差的抗肿瘤药物的溶解度，为肿瘤治疗提供了潜在的益处，研发仍在继续，即使想通过505（b）（1）快速推荐上市，仍然还能通过505（b）（2）去弥补遗憾。
参考文献
1.2023年度药品审评报告
Amorphous Solid Dispersion as Drug Delivery Vehicles in Cancer
Harnessing the therapeutic potential of anticancer drugs through amorphous solid dispersions
4.Insights on the Dissolution Evaluation and Optimization of Amorphous Solid Dispersions
5.奥拉帕尼片剂在卵巢癌患者中的给药：实践指导和期望