多发性骨髓瘤的CAR-T治疗研究进展

多发性骨髓瘤的CAR-T治疗研究进展

多发性骨髓瘤（Multiple myeloma，MM）是一种浆细胞恶性增殖性肿瘤，近年来发病率大幅提高，已成为血液系统中第二常见的恶性肿瘤。虽然传统药物在治疗方面取得了一定进展，但复发和耐药性问题仍然存在。因此，针对多发性骨髓瘤的CAR-T治疗研究具有重要意义。

CAR-T治疗

CAR-T细胞免疫疗法是一种新型的治疗方法，它利用患者自身的免疫系统来对抗癌细胞。具体来说，该疗法通过以下步骤实现：

1. 从患者外周血中分离T细胞
2. 利用基因转导技术使T细胞表达CAR（嵌合抗原受体）
3. 将改造后的CAR-T细胞回输到患者体内进行抗肿瘤治疗

CAR由四个主要部分组成：

• 来自单克隆抗体的单链可变片段（scFv）
• 来自CD8的铰链区
• 跨膜结构域
• 细胞内信号传导域

CAR-T细胞通过以下三种途径杀死表达特异性抗原的肿瘤细胞：

• 特异性识别
• 细胞溶解
• 释放细胞因子
• Fas/FasL途径

此外，CAR-T细胞的杀伤作用不受主要组织相容性复合体（MHC）的限制。

图1：CAR结构示意图

多发性骨髓瘤CAR-T治疗靶点

目前，B细胞成熟抗原（BCMA）、信号淋巴细胞激活分子家族成员F7（SLAMF7）和G蛋白偶联受体C类第5组成员D（GPRC5D）等已被用作多发性骨髓瘤CAR-T治疗的靶点。

BCMA

BCMA是一种III型跨膜蛋白，属于肿瘤坏死因子受体（TNFR）家族。它在B细胞成熟末期表达上调，尤其是在浆细胞上选择性表达，且在大多数多发性骨髓瘤细胞上高水平表达。BCMA通过与B细胞活化因子（BAF）结合，激活NF-KB和MAPK/JNK通路调节长寿浆细胞的存活，也可以通过结合增殖诱导配体（APRIL）促进骨髓微环境中MM细胞的增殖。

目前市面上已批准3款靶向BCMA的CAR-T产品：

• bb2121（蓝鸟生物）
• cilta-cel（强生公司）
• 福克苏注射液（驯鹿/信达生物）

SLAMF7

SLAMF7又称CD319、CRACC、CSSLAMF71，是信号淋巴细胞激活分子（SLAM）家族的一员。在正常组织中，SLAMF7的表达局限于造血系统，包括NK细胞、部分T细胞和B细胞、单核细胞、巨噬细胞和树突状细胞。在正常B细胞的生命周期中，SLAMF7在前B细胞和浆细胞中高表达，且在多发性骨髓瘤及意义不明的单克隆丙种球蛋白病和冒烟型骨髓瘤阶段的恶性浆细胞中都高水平表达。

GPRC5D

GPRC5D是一种跨膜受体蛋白，主要在浆细胞表面表达，与正常细胞相比，多发性骨髓瘤（MM）细胞中GPRC5D的表达水平显著升高，因此被认为是MM潜在的治疗靶点之一。免疫组化显示GPRC5D在恶性骨髓瘤细胞上普遍表达，与BCMA分布类似但相互独立，且在正常组织表达仅限于毛囊。

双靶点CAR-T

虽然多发性骨髓瘤患者接受CAR-T治疗后初期反应良好，但临床研究发现患者因抗原逃逸而复发的比例也很高。针对这一问题，研究人员开发了双靶点CAR-T细胞疗法。双特异性CAR-T细胞可以通过以下四种方式实现：

1. 鸡尾酒疗法：单特异性CAR-T细胞联合治疗
2. 共转导：两种病毒载体分别编码一种单特异性CAR分子
3. 双顺反子CAR-T细胞：使用一种病毒载体编码两个单特异性的CAR分子
4. 双价CAR-T细胞：一个病毒编码一个CAR分子，这一个CAR分子上含有两个抗原结合位点

双价CAR-T细胞的结构又可以分为两种形式：线性串联（Tandem）或环状（Loop）构型。这两种bivalent CAR是目前研究最火热和应用最多的双特异性CAR-T细胞构型。

图3：双靶点CAR设计示意图

总结

CAR-T细胞疗法具有更显著的靶向性和更强的杀伤能力，使得患者的缓解程度及生存期得到持续改善。然而，由于肿瘤细胞免疫逃逸等问题导致的复发仍然是研究人员面临的巨大挑战。目前，针对这一问题，多靶点特别是双靶点CAR-T的临床研究已经初见成效。相信随着更多的研究和临床试验的开展，CAR-T细胞疗法的安全性和有效性将进一步提高，为多发性骨髓瘤患者带来更多的希望。

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