Cell最新研究：中美团队合作揭示癌症治疗新靶点
Cell最新研究：中美团队合作揭示癌症治疗新靶点
2024年6月24日，贝勒医学院章冰团队和复旦大学高强团队牵头与其他中美团队合作在Cell上发表了文章Pan-cancer proteogenomics expands the landscape of therapeutic targets，建立了一个全面的肿瘤治疗靶点全景图，涵盖各种蛋白和肽段，成功发现并验证了多种癌症治疗的潜在靶点，揭示了改进和开发癌症治疗策略的新机会。
蛋白质是分子靶向疗法的主要靶点，但是现有的癌症治疗药物仅靶向不到200种蛋白质。面对这一挑战，研究人员整合了来自1,043名患者、涵盖10种癌症类型的CPTAC蛋白质组学，基因组学、表观基因组学，和转录组学数据，同时利用DepMap, GTEx, caAtlas, PepQuery等公共数据和资源进行分析。他们详尽分析了过表达和过度活化的蛋白质、与肿瘤抑制基因（TSG）丧失相关的蛋白依赖性，以及新抗原和肿瘤相关抗原。研究结果不仅提供了对现有癌症药物靶标的新见解，还扩展了治疗靶点的全景图。研究团队对一些找到的新靶点进行了实验验证。
这项研究的主要优势在于其全面的数据整合方法：
多组学数据整合：研究团队将蛋白质组学数据与基因组学、表观基因组学和转录组学数据相结合。这种方法不仅直接测量治疗靶点的蛋白质组学数据，还包括了磷酸化蛋白质组数据，从而发现了那些单纯通过全基因组学无法识别的潜在靶点。此外，通过整合数据，研究团队还揭示了在肿瘤中由基因突变、低甲基化和拷贝数扩增驱动的可靶向蛋白质，这些蛋白质更可能是肿瘤发生和进展的驱动因子，因此更具治疗潜力。此外，针对难以靶向的肿瘤抑制基因丢失，研究人员整合了蛋白丰度、磷酸化位点和激酶活性数据寻找与肿瘤抑制基因丧失相关的蛋白过表达和过度激活作为潜在靶点。这些靶点的抑制可能与肿瘤抑制基因的丢失形成合成致死关系。
肿瘤数据和细胞依赖性数据整合：研究团队同时利用来自肿瘤的蛋白基因组数据和来自癌细胞系的细胞依赖性数据。肿瘤分析研究的一个局限是这些研究通常是关联性的，不能用来建立因果关系。来自细胞系遗传或药物扰乱的高通量数据为建立因果关系提供了强大的资源，但其与临床疾病的关联性尚不确定。通过寻找在人类癌症组织中重要的蛋白，然后将其与细胞系扰动实验的表型结果结合，这一整合方法有助于找到最有可能成功的靶点。
跨癌症数据整合：通过整合CPTAC生成的多种癌症数据，该研究不仅强化了单一癌症队列研究中的关联，还突出了多种癌症类型可能共享的治疗靶点。这种跨癌症分析揭示了常被忽视的组织不特异性蛋白质靶点，为未来开展跨癌症治疗提供了新的方向。
数据整合计算流程：研究团队开发了数据整合流程预测新抗原和肿瘤相关抗原作为免疫治疗的靶点。大多数预测的新抗原特异于个体患者，但有五个KRAS突变肽段预测能在来自四种癌症类型的44名患者中产生新抗原。此外，研究团队还鉴定了140种在正常组织中表达高度受限，但在CPTAC肿瘤中异常表达的蛋白，包括很少研究的蛋白BRDT和LEKR1。其中来自五种蛋白的22个肽段通过实验验证既具有强HLA结合亲和力又具备免疫原性。
综上所述，通过整合来自10种癌症类型的六种组学的CPTAC肿瘤数据以及其他公共数据，该研究创建了涵盖多种治疗模式的蛋白和肽段靶点全景图。研究团队的成果已通过在线门户（https://targets.linkedomics.org/）向科研社区开放，希望能促进当前药物的再利用，并加速新疗法的研发，为患者带来更有效的治疗选择。
本文原文来自澎湃号