聚焦心衰新机制，早期联合使用维立西呱，开启心衰多通路治疗新篇章
聚焦心衰新机制，早期联合使用维立西呱，开启心衰多通路治疗新篇章
心力衰竭（HF）是多种心脏病的终末阶段，患病率、住院风险及死亡率均较高1-3，是我国重要公共卫生亟需解决的问题之一。药物治疗是HF最常用、最基础的治疗方法，是提高患者预后的重要手段。随着对HF发病机制认知的不断提高，治疗方案也不断演变。从血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂（ARNI）或血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）/血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB）、β受体阻滞剂（BB）和盐皮质激素受体拮抗剂（MRA）的“金三角”方案到加入钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂（SGLT-2i）的“新四联”方案4，再到新增可溶性鸟苷酸环化酶（sGC）刺激剂成为“五朵金花”，HF治疗药物不断创新，治疗方案不断优化，为患者生活质量的改善提供了更多可能性，开启了HF多通路管理新时代。
心衰早期多通路联合治疗，临床获益更为显著
HF为一种渐进性疾病，病情呈不可逆断崖式进展5。早期指南推荐应用一种HF药物逐步滴定到达目标剂量后再增加一种药物6。但逐步滴定疗法调整靶剂量所需时长通常超过6个月，常导致治疗延迟，患者无法达到最佳获益7。因此，指南调整为推荐HF患者个体化、尽早采取多药起始联合治疗，建议HF患者出院前及时应用可改善预后的药物8,9。然而在真实世界中，HF患者指南指导的药物治疗（GDMT）可能导致低血压、肾功能受损或高血钾等不良反应，继而影响耐受性。因此GDMT使用比例和目标剂量目前仍有不足，治疗方案亟待进一步优化10。
HF发生发展涉及多种因素的相互作用。近年来，随着对HF病理生理的深入研究，发现其发病机制涉及神经-激素机制异常激活、代谢-炎症机制紊乱、细胞-信号机制障碍三方面病理生理变化11。这提示，多机制共同治疗或是突破HF治疗瓶颈的关键。已有多项研究（PARADIGM-HF 研究、SHIFT 研究和DAPA-HF 研究）证实，合理联用不同机制通路的药物，患者预后较好12。
当前HF治疗药物多针对神经-激素机制激活及代谢-炎症机制紊乱。在针对神经-激素机制异常激活进行治疗方面，BB作用于交感神经系统（SNS），MRA/RAASi/ARNI作用于肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）和钠肽系统（NPS）；SGLT2i则针对代谢-炎症机制紊乱进行治疗。然而在多药物联合的情况下，患者仍有较高剩余风险。DAPA-HF研究显示，尽管已接受四联疗法（ARNI + BB+ MRA + SGLT2i），仍有14.3%的患者在研究期间经历一次主要结局事件13,14。因此，临床应对细胞-信号机制障碍提高关注。研究发现，一氧化氮（NO）-可溶性鸟苷酸环化酶（sGC）-环磷酸鸟苷（cGMP）信号通路受损在心衰发生发展中有重要作用11，这为临床寻求新的HF治疗靶点提供了思路。
维立西呱重塑心衰治疗格局，突破心衰治疗瓶颈
在生理状态下，NO-sGC-cGMP途径是内皮功能和心肌能量代谢的主要调节机制，具有抗纤维化、扩张血管、抗心肌肥厚、抑制血小板聚集、维持内皮细胞功能等作用。在HF病理生理条件下，氧化应激和内皮功能障碍降低NO的生物有效性和sGC活性，导致NO生成不足、与sGC结合的敏感性降低，引起cGMP合成减少，使NO-sGC-cGMP信号通路受损，引发心肌和血管功能障碍，导致心肌重构，并形成恶性循环，致使HF进展及加重。创新药物维立西呱可修复NO-sGC-cGMP细胞信号通路的机制障碍，开启了HF治疗新局面15。
研究发现，纠正NO-sGC-cGMP通路下游依赖性蛋白激酶（PKG）活性可作为治疗HF的靶点，直接作用于该信号通路下游的药物或可带来更多靶器官获益。然而，下游药物如磷酸二酯酶（PDEs）抑制剂等均无法为HF患者带来长期获益，因此刺激sGC活化成为修复NO-sGC-cGMP通路的关键。sGC为人体内一种重要的酶，参与NO信号传递过程。当sGC与NO结合时，能够促进cGMP生成。cGMP作为一种细胞内信使分子，对调节血管张力、心脏的收缩功能以及心脏结构的重塑起着至关重要的作用16。维立西呱作用机制独特，可独立于内源性NO直接刺激sGC，同时增加NO敏感性。也就是说，无论NO是否存在，维立西呱都可通过双重机制提高细胞内cGMP水平，修复NO-sGC-cGMP-PKG信号通路，使平滑肌松弛、血管扩张，从而使心衰患者获益17,18。
VICTORIA研究15显示，在标准治疗基础上使用维立西呱可进一步改善患者预后。VICTORIA三期研究共纳入5050例高风险的HF加重患者。研究结果显示，维立西呱组心血管死亡或因HF住院风险复合终点显著降低，相对风险减少10%（35.5% vs. 38.5%；HR：0.90；95%CI：0.82-0.98；P=0.02），主要复合终点年绝对风险（ARR）显著降低4.2%，具有显著临床意义。此外，维立西呱组症状性低血压（9.1% vs. 7.9%; P=0.12）及晕厥(4.0% vs. 3.5%; P=0.30）的发生率无显著增加。用药时间方面，VICTORIA研究亚组分析提示，干预越早获益或可更显著，建议尽早使用维立西呱修复信号通路。
早用维立西呱帮助更好使用ARNI，减少利尿剂使用
院内尽早启动GDMT并达到目标剂量是阻断HF进程的关键，维立西呱作为新型sGC刺激剂，临床中适用人群相对广泛，在HF患者住院期间早期联合应用中具有独特优势。
维立西呱具有良好的安全性和耐受性，可明显改善HF患者预后和生活质量。有研究19显示，口服不同剂量（1.25mg、2.5mg、5mg、7.5mg、10mg）维立西呱，受试者血药浓度-时间曲线下面积（AUC）的增加不呈正比。多部指南推荐维立西呱起始2.5mg qd po，与食物同服，每两周左右剂量翻倍，直至达到目标维持剂量10mg qd。VICTORIA研究15提示，90%入选患者可接受维立西呱10mg目标剂量，且依从性良好。
除此之外，维立西呱还有利于沙库巴曲-缬沙坦（ARNI）剂量滴定和减少利尿剂使用。VERITA研究20为一项前瞻性观察性队列研究。研究最初纳入103例在心衰门诊开始使用维立西呱静脉治疗的HFrEF和近期需要进行静脉治疗的患者，对其中52例进行了≥6个月随访（中位随访时间303天）。基线时，95.1%患者应用ARNI；93.2%使用保钾利尿剂呋塞米。研究结果显示，使用维立西呱后ARNI使用剂量显著增加，100mgARNI使用人数明显增加（13.5% vs. 42.3%）。此外，随访期间呋塞米平均剂量呈减少趋势（从41.5±23.5 mg减少至38.5±23.7 mg；P=0.455），且研究结束时需要高剂量（60mg）呋塞米的患者比例较低（17.3% vs. 7.7%）。
这些结果提示，对于血压偏低，如收缩压低于100mmHg的患者，早期启动使用维立西呱，给未来早期使用ARNI或有序逐渐增加ARNI剂量提供更多机会和可能。
小结
早期多通路联合治疗是目前HF治疗的更优选择，干预NO-sGC-cGMP通路为HF治疗开启了新方向。维立西呱作为其代表药物，在HF治疗中发挥重要作用。从机制到临床疗效均已证实HF患者早期加用维立西呱可在GMDT基础上进一步获益，目前维利西呱用于HF患者早期治疗已得到多指南推荐，期望未来可更多地用于我国临床实践中，以便服务于广大心衰患者，更好地提高患者预后。