如何逐渐停用抗精神病药物：从案例研究和神经生物学原理中汲取的实践经验
如何逐渐停用抗精神病药物：从案例研究和神经生物学原理中汲取的实践经验
最近，人们越来越关注精神病学中的去处方，特别是抗精神病药物，认识到并非所有精神障碍患者都需要终生服药。我们总结了一些经验性和理论性的论文，并对案例进行了研究，以便为这一话题提供指导。
停用抗精神病药物的方式
众所周知，苯二氮卓类药物等精神类药物的逐步减量比快速减量效果更好，这一原则也逐渐被其他精神类药物所接受。与此同时，人们也认识到，长期抗精神病药物的停药方式可能会对复发率产生一定的影响。
过快停用抗精神病药物可能会引发戒断效应，其中可能包括精神病症状本身，也可能由于出现其他戒断效应（如失眠、焦虑或躁动）而导致真正的复发（通常称为戒断相关性复发）。据观察，没有潜在精神障碍的人在因精神健康状况以外的原因（如恶心或哺乳障碍）而开始服用抗精神病药或相关多巴胺拮抗剂后，突然停药会出现精神症状。在精神病患者停用抗精神病药物的试验中，突然停药或快速停药后不久复发的情况较为集中，而在精神病的自然病史中，复发的时间分布较为均匀，这与停药对症状发生或复发的影响是一致的。
一项荟萃分析发现，减量速度较慢与总复发率较低有关（表1），这证明了缓慢减量的作用。这与一项较早的荟萃分析结果一致：剂量逐渐减少比剂量快速减少的复发率更低。一项更新的荟萃分析发现，复发风险与减量期之间存在反梯度：突然停药2.42 相对风险 (RR)；1-10周内减量2.28 RR；10周以上减量1.02 RR。然而，涉及相对渐进减量的研究仍然显示，与维持治疗相比，在短期和中期内，复发率有所上升，这可能表明，在减量期间或减量之后，有些人会经历真正的病情复发。
案例研究
病例研究1
X先生，29岁，被诊断为精神分裂症，以幻听、幻视和偏执性妄想为特征，8年前首次发作。在服用奥氮平15mg和阿立哌唑15mg期间，他出现了残留的幻听和幻视。自第一次发病以来，一直没有工作或接受教育。他担心药物会让他昏昏欲睡，提不起精神。在几个月的时间里，他的用药量逐渐减少到5mg奥氮平和5mg阿立哌唑，但精神状态没有任何变化。
将奥氮平从5mg减至2.5mg后，患者的幻听增多，并出现了令人痛苦的幻视。他重新开始服用5mg的奥氮平，这些症状在接下来的两周内得到缓解。
三个月后，他将奥氮平减量至3.75mg，但精神状态没有明显变化。3个月后，他又将奥氮平从3.75mg减至2.5mg--症状轻微加重，又开始服用5mg，持续了3天，然后又恢复到2.5mg，情况一直很稳定。
病例研究2
Y女士，65岁，被诊断患有精神分裂症，长期服用利培酮，剂量为每两周一次，每次25mg。她不喜欢药物产生的镇静和情感迟钝，并担心药物会增加体重。她在18个月内缓慢减量至0.5 mg利培酮。在此期间，她的精神状态没有发生明显变化。
之后，她停止服用0.5 m利培酮。减量几个月后，行为变得更加混乱（她开始扔掉自己的物品），并产生了妄想，认为街上的汽车在监视她。家庭治疗小组（HTT）介入后，将利培酮增至1mg。家人对她的行为和精神状态感到担忧，家庭治疗小组建议将她的利培酮剂量增加到2mg，或重新开始每两周25 mg的治疗。
患者反对增加剂量或重新开始药物。家人既希望尊重她减少用药或不用药的愿望，又希望看到她康复。由于她的风险在可控范围内（她会扔掉衣服，对停在路边的汽车生气，但仍能吃能睡，并与几位家人住在家里），她继续服用1mg利培酮。
在接下来的6周里，她的症状没有得到缓解，由于患者将与家人一起出国旅行，因此HTT决定在家人同意的情况下给她服用利培酮。然而，患者拒绝服药，并继续每天服用1mg利培酮，与家人一起出国旅行。旅行归来后（约4个月后），她的精神状态已恢复到基线，对汽车的妄想症有所缓解，也不再乱扔物品。治疗小组、患者家属和患者一致认为她应该继续服用1mg利培酮，患者也对不良反应的减少表示满意。
缓慢减量的神经生物学基础
抗精神病药物的减量与症状的暂时出现或加重（即与戒断效应一致）有关，而缓慢减量可以减少这种影响，对这种现象的解释可以参考潜在的神经生物学。
抗精神病治疗的体内平衡适应
抗精神病药物的长期治疗会使患者对药物的存在产生适应，从而根据体内平衡过程（图1），将药物对大脑的影响降至最低。比如，抗精神病药物的D2阻断作用最公认的适应是，增加D2敏感性。具有强烈抗胆碱能作用的药物（如氯氮平）很可能会产生胆碱能受体的上调。抗精神病药物的其他靶点也会产生类似的平衡反应，在存在拮抗剂效应的情况下，靶点受体上调，而在激动剂效应的情况下，靶点受体下调。
有经验证据表明，抗精神病药物会增加D2受体的敏感性。在啮齿类动物中，9个月的氟哌啶醇治疗会导致D2受体增加2到3倍，在停用氟哌啶醇后至少2个月内，D2受体一直处于升高状态，这段时间相当于人类的一年多。在临床受试者中，曾接触过抗精神病药物的人的D2/D3多巴胺能敏感性增加，而未接触过药物的患者则没有增加。一项研究将这种增加进行了量化，这一增加为30%。
图 1 抗精神病药物减量如何影响平衡的概念模型
减少抗精神病药物的剂量--破坏平衡
抗精神病药物的长期治疗会在一个新的稳态“设定点 ”上产生平衡（图 1）。当药物剂量减少时，会导致可用的神经递质水平与受体敏感性之间的 “不匹配”。以多巴胺为例：当长期服用的抗精神病药物剂量减少时，突触多巴胺的水平会上升。该系统中的D2受体已适应较低水平的多巴胺（经过长期阻断后），因此这种上升将表现为多巴胺的相对过量。多巴胺过量的后果可能等同于患者接触多巴胺激动剂（如苯丙胺），并产生类似的影响：激动、失眠和潜在的精神症状。
根据平衡原理，D2敏感性将重新适应突触多巴胺水平的增加，也就是说，多巴胺能受体的敏感性将降低。目前对这一重新适应过程所需的时间还不甚了解。从服用抗精神病药物9个月（相当于人类的数年）后的动物研究来看，多巴胺能受体的敏感性可能需要一年多（相当于人类的时间）才能降低。当受体重新适应更高水平的多巴胺时，过量多巴胺的影响，包括精神病症状，就会消失。
如果减少对系统的干扰--即以更大的间隔（减量）进行更小的减量，让系统在下一次减量之前重新适应多巴胺水平的升高，戒断效应或其下游后果（包括精神病症状或复发）的可能性（和程度）预计会降低（图1b 和 1c）。
结论
减缓抗精神病药物的减量速度，可以为患者提供时间来消除对药物存在的适应，从而减少减量对体内平衡的破坏，并有可能降低复发风险。
如果患者在减少抗精神病药物剂量时出现精神病性症状，不应因此自动得出结论，认为他们需要长期服用更大剂量的抗精神病药物，而可能只是需要更循序渐进地减少剂量--即减少的剂量更小和/或间隔的时间更长。
在减量过程中，如果精神病症状加重，临床医生有两种选择（最好是在减量前或减量过程中与患者签订协议，共同做出决定）：如果症状没有造成过多的干扰，风险也不令人担忧，可以给患者更多的时间来缓解症状（在此期间可以提供更多的支持）。另外，小幅增加剂量也是明智之举，这样可以更快地恢复稳定，之后再以更慢的速度减少剂量。值得注意的是，服用较低剂量或少量增加剂量后，由于大脑需要时间重新适应药物作用水平的降低，病情稳定可能需要几个月（而不是几天或几周）的时间（见病例2）。
因此，谨慎的做法可能是在开始减量时就谨慎地逐步减量，以免产生令人不快的干扰，从而导致患者及其周围的人感到焦虑。这种减量方法的原则是：根据患者的耐受程度来调整减量速度，减量速度可能需要缓慢到每月减少最近剂量的5%-10%。