降脂药物能降低自身免疫性甲状腺疾病风险？

降脂药物能降低自身免疫性甲状腺疾病风险？

近日，首都医科大学附属北京朝阳医院王广教授团队在免疫靶点和治疗（Immunotargets And Therapy）杂志发表最新研究成果，揭示了降脂药物与自身免疫性甲状腺疾病（AITD）之间的潜在关联。研究发现，ApoB抑制剂、PCSK9抑制剂等降脂药物可能通过调控炎症因子，降低AITD的发病风险。

研究背景

自身免疫性甲状腺疾病（AITD）包括格雷夫斯病（GD）和自身免疫性甲状腺炎（AT），是常见的自身免疫性疾病之一。全球约有3%~5%的人患有AITD，且发病率持续上升。

高脂血症被认为是甲状腺疾病的独立危险因素。高脂血症人群中，往往伴随甲状腺疾病患病率的增加。降脂药物不仅是治疗血脂异常的主要手段，还具有抗炎和抗氧化的显著作用。

孟德尔随机化（MR）是一种利用人类遗传变异来研究可改变疾病暴露的因果影响的分析方法。药物靶标MR分析已成为一种强有力的技术手段，用于评估针对蛋白质编码基因的药物、拮抗剂、激动剂或抑制剂对疾病风险的影响，从而为挖掘药物治疗潜力提供重要帮助。

研究方法及结果

研究团队通过双样本MR分析，评估了基因预测的循环脂质水平（LDL-C、TC、TG和ApoB）与AITD的因果关系。进一步的多药物靶点MR分析，探讨了7种降脂药物靶点（如ApoB、HMGCR、PCSK9、LDLR等）对AITD的影响（表1）。

图1 研究设计流程图

通过双样本MR分析，研究团队并未观察到4种循环脂质与AITD之间的显著因果关联性（p>0.05）。

进一步的药物靶点MR分析发现，ApoB抑制剂显著降低了AT的风险（OR = 0.462，p= 0.046）；PCSK9抑制剂显著降低了GD和自身免疫性甲状腺功能减退症（AIH）的风险（OR分别为0.551 和0.735，p< 0.05）；LDLR和NPC1L1抑制剂也与降低AIH的风险显著相关（p< 0.05）（图2）。

图2 降脂药物靶点与AITD药靶MR分析森林图

那么，降脂药物是如何发挥对AITD的保护作用的？

中介分析旨在明确炎症因子是否在降脂药物对AITD的保护作用中起到关键解释作用。结果表明，以下炎症因子可能部分介导了降脂药物的效应：

• NPC1L1抑制剂通过白细胞介素4（IL-4）水平降低AIH风险（介导比例25.64%，p= 0.008）；
• PCSK9抑制剂通过调控成纤维细胞生长因子-19（FGF-19）水平对AIH产生保护作用，总效应的介导比例为-6.84%（p=0.036）；
• PCSK9抑制剂通过肿瘤坏死因子-β（TNF-β）水平间接影响GD（介导比例为9.72%，p=0.045）。

此外，其他炎症因子（如骨保护素）也显示出一定相关性，但部分结果未达到统计显著性。

研究小结

本研究揭示了降脂药物靶点与AITD的潜在因果关联，尤其是NPC1L1和PCSK9抑制剂对降低AITD风险的作用，为降脂药物在AITD治疗中的潜在价值提供了理论依据，也为药物重定位和开发提供了重要的线索。

此外，研究发现部分炎症因子可能介导药物作用，提示炎症调控在降脂与免疫性疾病防治中的重要作用。