新型生物偶联药物AIAC/ISAC的药理药效研究

新型生物偶联药物AIAC/ISAC的药理药效研究

近年来，抗体免疫激动剂偶联药物（AIAC/ISAC）因其独特的免疫激活机制而备受关注。这类药物通过将免疫激动剂偶联到抗体上，能够精准地在肿瘤微环境中激活免疫反应，从而增强机体对肿瘤细胞的攻击能力。本文将为您详细介绍AIAC/ISAC偶联药物的作用机制、临床研究进展以及新一代TLR7/8 AIAC偶联药物GQ1007的研发进展。

抗体免疫激动剂偶联药物特点

近年来，抗体免疫激动剂偶联药物（AIAC/ISAC）颇受追捧，其设计策略与ADC类似，区别在于它将ADC中的药物载荷部分替换为免疫激动剂，以增强免疫反应。这些免疫激动剂的核心功能在于提升免疫系统的响应力，进而有效提高免疫系统对肿瘤细胞的攻击和清除能力。

AIAC/ISAC偶联药物通常通过Toll样受体（TLR）和干扰素基因刺激因子（STING）这两个主要的信号转导通路来发挥作用。在TLR信号通路中，尤其是TLR7/8和TLR9通路，它们主要通过激活MYD88蛋白来调控免疫反应；而STING通路则通过激活NF-κB信号来调节免疫系统。这两条信号通路在激发和调节免疫反应中起着关键作用。

目前已有十余款在研AIAC/ISAC药物分子处于临床前阶段或临床阶段。分析临床研究阶段的分子，可以看出它们大多针对人表皮生长因子受体2（HER2）靶点，且适应症相对特定。但是它们在偶联技术、连接子以及免疫激动剂的选择上呈现多样化，不同药物的抗体与药物比例（DAR）以及Fc功能的选择也各有不同。而这些不同的选择最终导致了它们在安全性上的显著差异。

尽管不同AIAC/ISAC药物分子的设计策略各异，它们普遍面临一项共同挑战——与系统性给药相关的严重毒性问题。当药物全身给药时，可能会引起非特异性免疫反应，严重时可能引发致命的细胞因子风暴。一些药物分子因此在临床试验中不得不停止研究，如Silverback公司的SBT6050药物分子，其终止可能与细胞因子相关毒副作用有关；另一款药物分子是Mersana 公司的XMT-2056，因5级的毒副作用临时中止临床试验。

新一代的TLR7/8 AIAC偶联药物

对第一代AIAC/ISAC偶联药物而言，其剂量限制性毒性主要包括细胞因子释放综合征（CRS）及其相关毒性问题。这些药物对患者的抗肿瘤效果不佳，治疗窗口过窄，一些药物甚至出现了抗药物抗体（ADA）的情况。强效的免疫激活剂结合不稳定的连接子，可能导致药物有效载荷在血液循环中脱落，激活宿主免疫细胞，从而引发CRS。为此，我们希望使用中等活性的激动剂和稳定的连接子，减少外周血循环中小分子的释放，避免细胞因子风暴，以最大限度地提升治疗窗口来增强疗效。

启德医药利用其自主开发的酶促定点偶联技术平台iLDC®（图1），开发了新一代的抗体-免疫激动剂偶联药物GQ1007。这项技术不仅显著提高了连接子的稳定性，还极大地降低了激动剂在体内的非预期释放，从而减少了治疗过程中游离激动剂可能引起的安全风险。

图1 酶促定点偶联技术

GQ1007的研发团队致力于在确保药物安全性的前提下提升其疗效。研究结果表明，GQ1007在体外具有显著的免疫激活效果，并在体内的CDX模型、PDX模型以及同种异体小鼠结肠癌模型中表现出强大的抗肿瘤活性以及长期免疫记忆效应。机制研究表明GQ1007能迅速而有效地在肿瘤微环境中招募免疫细胞亚群，这揭示了其强效抗肿瘤效应的重要机制。

我们推测GQ1007药物通过协同激活先天性和适应性免疫系统来增强其对肿瘤的抑制效果（图2）。在治疗初期的快速反应阶段，GQ1007触发针对HER2阳性肿瘤细胞的先天免疫反应，包括巨噬细胞的吞噬活动、NK细胞的细胞毒性作用以及树突状细胞（DCs）的激活。活化的DCs分泌促炎因子并提呈抗原，引发了针对肿瘤的特异性T细胞介导的免疫反应。这些免疫事件共同促成了针对肿瘤抗原的持续和特异性的抗肿瘤免疫反应，即为治疗的长期效应阶段。

图2 GQ1007药物分子可能的作用机制

安全性评估方面，GQ1007分子在人全血测定（WBA）中引起的非特异性免疫反应非常有限，特别是其对白介素6（IL-6）分泌的影响维持在极低水平。鉴于IL-6是细胞因子风暴的核心介质之一，这一结果表明GQ1007分子在减轻人类CRS风险方面展现出潜在的巨大优势。在非人类灵长类动物（NHP）研究中，GQ1007分子同样表现出较低CRS风险。进一步毒理学研究揭示了GQ1007分子作为一种新兴疗法，能够在确保安全性的基础上，有效治疗多种HER2阳性实体瘤。

综上所述，GQ1007在临床前研究中不仅显示出了其在抗肿瘤作用上的显著效果，还能够激发强力的肿瘤特异性免疫反应。值得强调的是，GQ1007表现出的高安全性，使其与第一代AIAC/ISAC偶联药物区分开来。这些积极的研究结果使GQ1007成为一款极具吸引力及潜力的候选药物，适合进行更深入的临床研究，无论是作为单独治疗还是与现有的免疫检查点抑制剂联合使用。目前，GQ1007已获澳洲临床试验批准，且正在进行中、美新药研究（IND）申请，预计在2024年启动临床试验。总体来看，GQ1007作为新一代的AIAC/ISAC治疗方案，为已无标准治疗选择的晚期HER2阳性患者带来了希望。

总结与展望

AIAC/ISAC偶联药物领域正在不断扩大，但其研发方法学仍面临诸多挑战。首先，尽管已经进行了大量数据收集和模型建立，但肿瘤微环境的复杂性尤其是免疫微环境的完全模拟仍然是一个难题，这限制了对临床效果的预测能力。其次，由于物种间免疫细胞类型和功能的差异，例如免疫激动剂在小鼠、人类和猴子不同物种间的反应可能存在显著不一致，而且缺乏评估这种差异性的有效模型。此外，抗肿瘤免疫疗法的高度个体特异性意味着非临床研究的有限样本量可能导致研究结果的临床转化效果不佳。

尽管面临诸多挑战，但是技术进步和科研发展使得AIAC/ISAC偶联药物展现出为患者带来实质性益处的巨大潜力。双负载抗体药物偶联物可能成为一个新的研究方向，它通过整合具有互补作用机制的负载，以展现出独特的协同效应。期待在不远的未来能实现更多重要突破，并成功地将这些科研成果转化为安全且有效的治疗方法。

本文原文来自Pharmcube