阿尔茨海默病药物治疗进展——从传统药物到新药曙光与单抗突破
阿尔茨海默病药物治疗进展——从传统药物到新药曙光与单抗突破
阿尔茨海默病（AD）是一种复杂的神经退行性疾病，目前已成为全球性的健康问题。虽然AD的发病机制尚未完全阐明，但近年来在药物治疗领域取得了一些重要进展。本文将从传统药物治疗到最新新药研发，为您详细介绍AD药物治疗的现状与未来展望。
发病机制
AD的发病机制极为复杂，涉及多种因素和假说。目前较为广泛接受的是淀粉样蛋白假说，即Aβ聚集是AD病理学的核心，但炎症、氧化应激、自噬、胆碱能假说、Tau假说等也在AD的发病过程中发挥重要作用。
在AD患者大脑中，主要病理表现为老年斑（主要成分为Aβ）、神经原纤维缠结（主要成分是过度磷酸化的tau蛋白）形成，同时伴有氧化应激、炎症反应、突触损伤，最终导致突触丢失、胆碱能神经元变性死亡、脑萎缩以及学习记忆障碍和认知损伤。
药物治疗现状
在临床实践中，针对AD的药物治疗主要包括以下几种方案。
传统药物
目前临床治疗AD主要使用胆碱酯酶抑制剂、美金刚及其他药物，下文将会详细叙述。
胆碱酯酶抑制剂：如多奈哌齐、卡巴拉汀和加兰他敏，通过增加突触间隙乙酰胆碱含量来改善轻中度AD患者的症状，但疗效持续时间短，AD患者平均生存期5
10年，而胆碱酯酶抑制剂仅能维持1218个月。美金刚：属于兴奋性氨基酸受体拮抗剂，用于中重度痴呆，然而有研究指出其使用或许增加患者激越和妄想行为，且费用效益存在较大争议。
其他：促智药物（如石杉碱甲、奥拉西坦）、抗抑郁药物（如选择性5-羟色胺重摄取抑制剂）、情感稳定药（如卡马西平）、抗焦虑失眠药（如苯二氮䓬类药物）以及改善脑血液循环药物（如银杏叶提取物、脑蛋白水解物）等，但均为对症治疗，未解决神经元变性和死亡的根本问题。
新药研发进展
近年来，AD治疗药物研发取得了一些进展，部分新药已获批上市。
阿杜那单抗：2021年美国食品药品监督管理局加速批准阿杜那单抗用于治疗AD，但其说明书显示仅针对轻度认知障碍或轻度痴呆的早期AD患者，且尚无在更早期或更晚期治疗的安全性或有效性数据。
甘露特钠胶囊：中国国家药品监督管理局有条件批准甘露特钠胶囊用于轻度至中度AD，可改善认知功能。
仑卡奈单抗：2023年7月6日，仑卡奈单抗获美国食品药品监督管理局完全批准上市，用于治疗AD源性轻度认知障碍或轻度AD痴呆，2024年1月9日在中国获批。
这些新药的出现为AD治疗带来了新希望，但仍面临诸多挑战，如全球AD药物研发投入花费大、失败率高，1995—2021年AD药物研发总成本达425亿美元，纳入研究的235种药物中，失败率高达95%。
单克隆抗体治疗
单克隆抗体的出现使AD治疗从对症治疗向对因治疗转变成为可能。
以仑卡奈单抗为例，其通过Fcy受体介导小胶质细胞吞噬作用，主要清除Aβ寡聚体和原纤维，还可识别并包裹寡聚体和原纤维，阻断纤维和原纤维形成路径，从而减轻淀粉样蛋白负担。
在Clart-AD临床试验中，接受仑卡奈单抗治疗的患者在多种生物标志物上表现出积极变化，如脑脊液和血浆Aβ42/40比值增加、p-Tau181数值降低、血浆GFAP数值降低、脑脊液神经颗粒素数值降低、脑脊液t-Tau数值降低等，表明其对脑内Aβ纤维沉积、神经炎症、突触功能障碍和神经退行性变等方面具有积极影响。
然而，仑卡奈单抗年治疗费用较高（约19万元），且在临床应用中仍需进一步观察其长期疗效和安全性。
总结与展望
AD是一种复杂的神经退行性疾病，尽管目前在发病机制研究、药物治疗和新药研发方面取得了一定进展，但仍面临诸多挑战。
中医药在AD治疗中的作用逐渐受到重视，其多靶点、整体调节的特点为AD治疗提供了新的思路和方法。
未来的研究需要进一步深入探索AD的发病机制，加强中西医结合治疗的研究，优化药物治疗方案，提高药物疗效和安全性，同时注重早期干预，以延缓或阻止疾病的进展，改善患者的生活质量。此外，还需加大对AD研究的投入，鼓励多学科合作，共同攻克这一全球性难题。
本文原文来自神经时讯