边缘性人格障碍的神经生物学与病理机制

边缘性人格障碍的神经生物学与病理机制

边缘性人格障碍（Borderline Personality Disorder，BPD）是一种复杂的精神疾病，其特征包括情感不稳定、冲动行为、人际关系不稳定和认知功能紊乱。近年来，随着神经科学和遗传学的快速发展，人们对BPD的生物学基础有了更深入的了解。本文将从神经解剖学、遗传学和表观遗传学等多个角度，探讨BPD的病理机制。

诊断标准与临床特点

边缘性人格障碍的核心症状可以分为四类：情感扰乱、冲动行为、不稳定的人际关系和紊乱的认知系统。这些症状通常分为四种表型：

1. 情感区域（The affective sector）

• 显著的情绪反应所致的情绪不稳定（如：紧张、发作性焦虑、易激惹）
• 慢性的空虚感
• 不适当的紧张愤怒或难以控制的愤怒

2. 行为部分（The behavioral sector）

• 可导致潜在的自伤冲动
• 经常性的自杀，作势或者威胁自杀自伤、自残行为

3. 人际关系区（The interpersonal sector）

• 极力回避现实的或者想象的被抛弃
• 在极端理想化和过分贬低之间不断变化的不稳定的紧张的人际关系

4. 认知方面（The cognitive sector）

• 身份感的紊乱，显著持久的自我感和自我意像不稳定
• 短暂的、应激性的偏执观念或严重的分离症状

神经解剖学和成像

有关边缘性人格障碍的生物学基础的大部分文献已转向使用神经成像技术直接观察大脑结构和功能。多数研究结果都与涉及情绪处理的脑区有关，如杏仁核、脑岛、后扣带回皮质、海马、前扣带回皮质和前额叶调节区。这些区域包括眶额皮层、背侧前额皮层和腹侧前额皮层。

功能连通性分析可提供有关哪些脑区被共同激活的信息，并可利用种子相关性（最常见的是杏仁核和背侧前扣带回皮层）和独立成分分析进行研究。在边缘性人格障碍中最突出的三个网络：

• 默认模式（The default mode）：当大脑处于无目标活动的静止状态时激活的网络；它受内侧前额叶皮层和后扣带皮层的影响，负责自我参照思维。
• 显著性网络（The salience network）：包括眶额叶岛叶和背侧前扣带皮层。
• 内侧颞叶网络（The medial temporal lobe network）：负责处理负面情绪。

在 BPD 患者中，这 3 个网络之间的连接发生了改变，尤其是显著性检测和自我参照编码之间的连接出现了问题。这导致了对中性刺激的错误识别，以及无法将显著性信息与内部表征整合在一起。这些网络可以在 fMRI 上绘制，结果显示背侧前扣带回皮层和后扣带回皮层之间的负相关减弱，杏仁核和喙侧前扣带回皮层之间的连通性增强。杏仁核和海马旁以及腹侧前扣带皮层和岛叶之间的连接性也会增强。在一项对情绪分心的神经相关性进行的研究中，BPD 患者的杏仁核和前额叶区域（右侧默认模式前额叶皮层和左侧背外侧前额叶皮层）之间显示出正连接性。

成长或环境因素

童年创伤性经验可能成为边缘性人格障碍和创伤后应激障碍(PTSD)的重要易感因素。而研究表明重大创伤性事件可能导致大脑功能的器质性改变，童年的持续的不良经验(被虐待的经历)会导致应激系统长期被激活，特别是HPA轴长期处于兴奋状态，通过促肾上腺皮质激素释放激素(CRH)、促肾上腺皮质激素(ACTH)促使机体产生更多的儿茶酚胺和糖皮质激素广泛影响机体的免疫系统、植物神经系统和中枢神经系统。

病理机制：代际- 脑- 经验模型

边缘性人格障碍患者存在上代基因遗传所决定的易感素质，主要包括情绪和冲动行为失调的神经生物易感性；儿童大脑发育过程的重要时期中出现的长期的不良经验，如身体、性或心理的虐待，会带来儿童脑神经生化系统和结构的不良改变，尤其是下丘脑-垂体-肾上腺系统(HPA)、自主神经系统(ANS)和边缘系统的改变，从而增加了边缘性人格障碍及其众多共病的易患性；遗传因素与不良环境应激因素交互作用，并经过长期的发展在青少年或成年期具备了边缘性人格的脑神经生物学基础(neurobiological pre dispositions)，并在成人后与不良环境刺激的交互作用下发展为边缘性人格障碍(患者因其人格特点给自己的生活带来更多的应激事件，特别是因情绪和冲动行为失调带来的不稳定的人际关系，形成恶性循环)。

早期经验与易感大脑的交互作用：由于父母的自身的问题(病态人格)，也为子女制造了一个充满应激的病态成长环境，具备遗传易感素质的大脑与一个充满应激的家庭环境(被虐待的经历)长期交互作用，逐渐发育形成更多的不良大脑网络(braincircuits)，如左眶额皮层功能下降及右侧眶额皮层相对增强、杏仁核功能异常、海马受损均会导致负性情绪占优势,负责调控情绪及冲动行为的大脑网络发展不足，如眶额皮层和扣带回功能受损,导致大脑功能更容易倾向于失控。

边缘性人格障碍心理功能特征：代际—脑-经验模型放弃了传统的DSM-IV中对边缘性人格障碍诊断标准的无序排列，在有关脑科学和发展病理心理学研究的基础上进一步揭示了边缘性人格障碍的心理功能特征之间的内在联系，把边缘性人格障碍的症状分为充分和必要条件。

必要条件：遗传的易感素质与童年期不良经验(长期应激)的长期交互作用形成的边缘性人格障碍病理生理基础(边缘系统——前额皮层环路和下丘脑-垂体-肾上腺系统的病态改变)与外显的心理功能特性(情绪失调、冲动性)是边缘性人格障碍发病的必要条件。其中，情绪及冲动行为失调是边缘性人格障碍的核心神经病理显型(phenotypes)，二者具有遗传上的独立性，同时具有神经病理学上相对的独立机制：情绪失调主要是与边缘系统的功能异常有关，在生物化学上主要与边缘系统的去甲肾上腺素失调和血清素水平下降有关；冲动性与前额叶眶上回的功能不良有关，在生物化学上主要与血清素的水平下降有关，二者作为大脑的异常功能,也反应了边缘系统-前额叶环路的病态改变。因此，与DSM-IV-TR中杂乱无章的边缘性人格障碍诊断条目顺序不同的是，代际—脑-经验模型中一个突出的特点是提出在边缘性人格障碍的诊断过程中的基于脑神经心理病理学的原型方法,即情绪失调和冲动性是边缘性人格障碍诊断的必要条件，包括DSM-IV中诊断标准中的BPD-6,8和4三个条目。

充分条件：青少年和成人期的各种近期的应激事件,如与BPD特征有关的更多的生活创伤事件：人际冲突、近期的创伤性事件(家庭暴力、非自愿的性交)等，这些应激事件与边缘性人格障碍发病的必要条件交互作用，导致BPD患者的情感、认知和行为发生病态改变。具体病理机制为：慢性的脑功能混乱所表现出经常性的情绪与冲动行为失调(必要条件),影响了自我感的稳定发展(自我认同紊乱,BPD-3)和人际关系的发展(不稳定的人际关系,BPD-1)，带来患者强烈的被抛弃的恐惧(BPD-2),在被生活中重要的人排斥和拒绝的应激下，患者的大脑变得更加混乱,可出现自杀等冲动行为(BPD-5)、慢性的空虚感(BPD-7)、分离症状和类精神病症状(BPD-9)，并形成恶性循环。如果其中有两个或以上的条目出现,加上BPD诊断标准中的三个必要条目就达到DSM-IV诊断标准，构成BPD的诊断。

与症状的恶性循环相对应，边缘性人格障碍患者的大脑在生化方面也会发生了恶性循环：患者在急性应激情况下，去甲肾上腺增加、脑内血清素和多巴胺的合成减少，并与边缘性人格障碍患者脑内异常的边缘系统——前额皮层环路协同作用，造成恶性循环，带来患者的情绪和冲动行为失调；此外，由于长期的慢性应激，边缘性人格障碍患者大脑内长期处于病态活跃状态的下丘脑-垂体-肾上腺系统(HPA)刺激机体产生过量的糖皮质激素，反过来对大脑的边缘系统带来损伤(特别是海马的体积减少)，使得海马(齿状回)不能产生足够的粒细胞，导致大脑的创伤恢复机能下降，严重者则会产生抑郁和精神症状，成为边缘性人格障碍的众多共病发生的基础。

遗传学研究

分子遗传学研究的重点是血清素（5-羟色胺 [5-HT]）合成过程中的限速酶以及 5-HT 受体和转运体基因。5-HT 通过色氨酸羟化酶介导的过程从色氨酸中产生。色氨酸羟化酶 2（TPH2）是一种神经元特异性酶，负责在中枢神经系统中产生 5-羟色胺。单核苷酸多态性和单倍型分析表明，编码特定 TPH2 同工型的基因与较高的焦虑、抑郁和自杀行为发生率有关。2010 年，Perez-Rodriguez 及其同事对 BPD 患者进行了基因分型，并与其他人格障碍患者和健康对照组进行了比较。他们发现，先前确定的 TPH2 风险单倍型在 BPD 患者中的流行率（P < .05）高于对照组。具有 TPH2 风险单倍型的受试者表现出更高的攻击性和情绪不稳定性评分，自杀行为也有所增加。

在血清素受体基因中，5HTR2A 和 5HTR2C 的多态性与 BPD 的关系最为密切。众所周知，5HT2A 受体的变异与自杀、情绪不稳定和冲动控制有关。5HTR2A 多态性与边缘型特征相关。结果显示，BPD 与 5HTR2C 基因有关。此外，HTR2C rs6318 G/G 基因型同源的受试者具有更高频率的 TPH2 "风险 "单倍型。综上所述，这些数据表明，TPH2 "风险 "单倍型可能会改变血清素，从而导致BPD。患者可能更容易受到 5HTR2C 特定变体的影响，这可能会进一步导致 BPD 的发病机制。

表观遗传学

催产素系统，尤其是染色体 3p25.3 上的催产素受体 (OXTR) 基因的遗传和表观遗传变化与 BPD 的病理生理学有关。该基因的多态性、基因型和单倍型与攻击行为和亲社会行为都有不同程度的联系。例如，OXTR rs53576 A 等位基因携带者更容易对他人产生负面看法、体验孤独感、出现心理压力的主观症状，皮质醇和其他与压力相关的生物标志物也会相应升高。移情、自信和积极等亲社会行为则会减少。

正如遗传可能使人易患 BPD 一样，表观遗传变化也可能在其中发挥作用。表观遗传修饰会影响基因表达，但不会改变 DNA 序列，并通过环境因素（如创伤）动态形成。表观遗传修饰通常是通过 5'-胞嘧啶-磷酸鸟嘌呤-3'（CpG）二核苷酸对的甲基化发生的。OXTR 基因前 3 个外显子中的 CpG 甲基化会减少 OXTR 蛋白的转录，从而降低催产素的作用。

参考文献

1. 梁耀坚，钟杰. 用“代际- 脑- 经验模型”理解边缘性人格障碍的病理机制. 中国临床心理学杂志，2006，14(3):258- 259
2. Katherine S. Pier, Lea K. Marin, Jaime Wilsnack, Marianne Goodman. The Neurobiology of Borderline Personality Disorder. Psychiatric Times, 2016, 33
3. https://www.psychiatrictimes.com/view/neurobiology-borderline-personality-disorder
4. http://psy.pku.edu.cn/static/main/uploads/faculty/zhong_jie/2009040200003.pdf