“肿瘤代谢物”D-2-羟基戊二酸的生理功能和代谢相关酶应用的总结与展望
“肿瘤代谢物”D-2-羟基戊二酸的生理功能和代谢相关酶应用的总结与展望
D-2-羟基戊二酸（D-2-HG）因其“肿瘤代谢物”的定位一直备受关注，但其同样存在于正常生理情况下并发挥多样化的功能。本文从这一角度出发，系统地归纳了D-2-HG代谢的生理功能，并对其代谢机制和生理意义进行了总结，为D-2-HG“正名”。此外，文章还探讨了D-2-HG代谢相关酶在合成生物学、医学方面的应用，为纠正“失控”的D-2-HG积累，治疗D-2-HG相关疾病提供了有价值的参考。
D-2-HG的发现与肿瘤相关性
D-2-羟基戊二酸最早被发现由胶质瘤中的异柠檬酸脱氢酶突变体催化产生，自此，该代谢物引起了研究者的广泛关注，并一直被视为一种“肿瘤代谢物”。需要指出的是，D-2-羟基戊二酸是普遍存在于微生物、植物、动物中的内源代谢物，其产生和降解参与了许多重要的代谢过程。本文总结了涉及D-2-羟基戊二酸的多种多样且分布广泛的代谢过程，介绍了从不同前体生成D-2-羟基戊二酸过程的生理功能，并讨论了D-2-羟基戊二酸代谢相关酶在合成生物学、医学方面的应用（图1）。
图1 D-2-羟基戊二酸的代谢机制与相关酶的应用
D-2-羟基戊二酸（D-2-HG）在人类细胞中的异常积累通常由突变的异柠檬酸脱氢酶（IDH）催化2-酮基戊二酸（2-KG）还原产生，其竞争性抑制多种2-KG依赖的双加氧酶和转氨酶，影响细胞分化、表观遗传和代谢稳态，从而促进多种肿瘤发生。此外，肿瘤细胞分泌至微环境中的D-2-HG可被T细胞摄取，抑制T细胞活性，促进肿瘤的免疫抑制（图2）。目前，已有多种针对突变后异柠檬酸脱氢酶的抑制剂获得批准，用于治疗相关癌症。
图2 D-2-羟基戊二酸的致癌机制
D-2-HG的正常生理功能
在正常生理情况下，D-2-HG在一些代谢途径中作为转氢酶的副产物被生成。目前已知的相关转氢酶有四种：3-磷酸甘油酸脱氢酶PHGDH（L-丝氨酸合成途径）、4-磷酸赤藓糖酸脱氢酶PdxB（磷酸吡哆醛合成途径）、羟酸-酮酸转氢酶HOT（4-羟基丁酸分解途径）、UDP-N-乙酰基-D-氨基葡萄糖醛酸脱氢酶WbpB（脂多糖合成途径）。它们催化NAD(P)+依赖的脱氢反应，并通过偶联2-KG还原为D-2-HG的反应，将紧密结合的NAD(P)H转化为NAD(P)+，以保证代谢过程的顺利运转。此外，它们涉及的代谢途径中，下一步反应均由转氨酶催化（涉及L-谷氨酸转化为2-KG的生化过程）。这种转氢酶和转氨酶的偶联代表一种独特的生化机制，将羟基转化为氨基，消耗L-谷氨酸并产生D-2-HG（图3）。此外，D-2-HG也可作为中间代谢物参与某些代谢过程，包括谷氨酸、赖氨酸和丙酰辅酶A的降解。
图3 D-2-羟基戊二酸转氢酶和转氨酶的偶联机制
D-2-HG的降解机制
D-2-HG降解的主要途径为脱氢产生2-KG。催化该反应的酶包括两种，其中D-2-HG脱氢酶（D2HGDH）广泛存在于多种微生物、植物、动物中，以黄素腺嘌呤二核苷酸（FAD）为辅因子，电子传递黄素蛋白（ETF）为电子受体（图4）。最近，一类含有铁硫簇的FAD依赖型膜结合D2HGDH被发现存在于以大肠杆菌为代表的γ-变形菌中，其电子受体有待进一步鉴定。另外，D-2-HG转氢酶（Dld3）被报道存在于酵母菌胞质中，催化D-2-HG氧化为2-KG，丙酮酸作为电子受体被还原生成乳酸。随后乳酸被线粒体定位的乳酸脱氢酶Dld1再氧化为丙酮酸，通过该循环将胞质的还原力传递给线粒体（图4）。
图4 D-2-羟基戊二酸的代谢机制
D-2-HG相关酶的应用
D-2-HG相关酶在合成生物学、医学领域具有多种应用（图1）。D-2-HG转氢酶PdxB和WbpB为微生物所特有，且与致病菌毒力有关；PHGDH和HOT的上调与多种癌症发生相关，可能是一些IDH非突变肿瘤中D-2-HG升高的来源。这些酶具有作为治疗相关致病菌感染或肿瘤的靶标的潜力。D-2-HG代谢酶和调控蛋白已被用作识别元件，基于酶学、化学发光、荧光共振能量转移等原理开发生物传感器，用于高通量筛选突变后IDH抑制剂或检测各种生物、临床样品中的D-2-HG。谷氨酸降解途径的相关酶可用于生产聚酯单体戊二酸等化合物；过表达D2HGDH加快胞内D-2-HG代谢，理论上有利于促进相关产物如丝氨酸、磷酸吡哆醛等的合成。另外，D-2-HG特异性调控蛋白和D2HGDH在构建感应并代谢D-2-HG的基因回路中具有潜力，结合目前新兴的细胞疗法、细菌疗法等靶向治疗相关肿瘤。
总结与展望
在不到20年的时间里，自D-2-HG被发现于肿瘤中异常积累以来，它迅速成为一种“臭名昭著”的肿瘤代谢物，其致癌机制和抑制剂开发等研究领域也得到了快速发展。然而，我们也需要认识到D-2-HG同样是一种具有特殊生理功能的重要代谢物，其代谢和调控机制也得到了一定程度的阐明。进一步挖掘D-2-HG感应和代谢相关酶，有利于更好地了解D-2-HG的代谢机制和生理功能，并促进相关合成生物学和疾病诊疗研究的发展。
本文内容来自The Innovation姊妹刊The Innovation Life 第2卷第4期发表的REVIEW文章“Metabolic functions of misunderstood D-2-hydroxyglutarate” (投稿: 2024-07-16；接收: 2024-10-31；在线刊出: 2024-11-13)。
DOI：10.59717/j.xinn-life.2024.100101
引用格式：Liu Y., Kang Z., Zhang W., et al. (2024). Metabolic functions of misunderstood D-2-hydroxyglutarate.The Innovation Life2: 100101.
作者简介
高 超 山东大学微生物技术国家重点实验室，教授，博士生导师。入选教育部青年长江学者、获得山东省自然科学杰出青年基金资助。主要研究方向为微生物生理与代谢、生物传感器开发与应用等。在Nature Communications、PNAS、Advanced Science、Biosensors and Bioelectronics、mBio等杂志发表论文30余篇，授权中国发明专利7项。
https://www.mbtechinst.qd.sdu.edu.cn/info/1108/9355.htm
往期推荐
ARID1A突变作为提高癌症免疫治疗疗效的新靶点
膀胱癌肿瘤微环境：分子机制与靶向治疗
师伊蚊之长技，制登革之传播
细菌通过调控次级代谢产物增强竞争和加强合作
推动肿瘤精准治疗：深入了解肿瘤微环境和免疫治疗疗效的相互关系
点燃肝内胆管癌“冷肿瘤”：从免疫逃避及肿瘤微环境切入
幽门螺杆菌感染对消化系统肿瘤免疫治疗疗效的影响
空间转录组数据解析：细胞群体空间特征推动发育、癌症和药物研究
实体瘤BRAF基因突变临床诊疗国际专家共识
支架法肠转流术在直肠癌低位前切除中的安全性研究
期刊简介
The Innovation是一本由青年科学家与Cell Press于2020年共同创办的综合性英文学术期刊：向科学界展示鼓舞人心的跨学科发现，鼓励研究人员专注于科学的本质和自由探索的初心。作者来自全球58个国家；已被151个国家作者引用；每期1/5-1/3通讯作者来自海外。目前有200位编委会成员，来自22个国家；50%编委来自海外(含39位各国院士)；领域覆盖全部自然科学。The Innovation已被DOAJ，ADS，Scopus，PubMed，ESCI，INSPEC，EI，中科院分区表(1区)等收录。2023年影响因子为33.2，2023年CiteScore为38.3。秉承“好文章，多宣传”理念，The Innovation在海内外各平台推广作者文章。
期刊官网：
期刊投稿（Submission）：
www.editorialmanager.com/the-innovation
marketing@the-innovation.org
Logo | 期刊标识
See the unseen & change the unchanged
创新是一扇门，我们探索未知；
创新是一道光，我们脑洞大开；
创新是一本书，我们期待惊喜；
创新是一个“1”，我们一路同行。
The Innovation 姊妹刊
The Innovation
赞助单位