吴一龙教授团队发表首个直接对比两种PD-1抑制剂的前瞻性、II期随机对照临床研究

吴一龙教授团队发表首个直接对比两种PD-1抑制剂的前瞻性、II期随机对照临床研究

近年来，免疫治疗在肺癌领域取得了革命性突破。越来越多的PD-1和PD-L1抑制剂获得FDA和NMPA的批准，为晚期NSCLC提供了多种治疗选择。与此同时，新的问题也随之而来：不同免疫治疗药物的疗效和安全性是否存在差异？

近日，广东省人民医院吴一龙教授团队在Science Bulletin在线发表题为“PD-L1 expression guidance on sintilimab versus pembrolizumab with or without platinum-doublet chemotherapy in untreated patients with advanced non-small cell lung cancer (CTONG1901): a phase 2, randomized, controlled trial”的研究论文，这是首个直接对比两种PD-1抑制剂之间疗效和安全性的前瞻性研究，引起临床广泛的关注。

CTONG1901研究是一项开放标签、随机对照2期试验，纳入EGFR/ALK基因突变阴性的晚期NSCLC患者。根据PD-L1表达水平，将患者分为PD-L1 TPS≥50%组与PD-L1 TPS＜50%组，PD-L1 TPS≥50%的患者按1:1的比例随机接受信迪利单抗（A组）或帕博利珠单抗（B组）单药一线治疗；PD-L1 TPS＜50%患者按1:1的比例随机接受信迪利单抗联合化疗（C组）或帕博利珠单抗联合化疗（D组）一线治疗。研究的主要终点为客观缓解率（ORR）；次要终点为持续缓解时间（DoR）、疾病控制率（DCR）、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）以及安全性和耐受性。

图1 研究设计

截至2022年10月31日，中位随访时间为16.5个月。该研究达到主要终点，信迪利单抗组（A+C）和帕博利珠单抗组（B+D）确认的ORR分别为51.4%和44.4%。A组和B组确认的ORR分别为46.2%和42.9%，C组和D组分别为54.5%和45.4%。四组患者的DCR分别为84.6%（A组）、100%（B组）、86.4%（C组）和86.4%（D组）。

表1 各组的ORR和DCR

信迪利单抗（A组）和帕博利珠单抗（B组）单药治疗的中位PFS分别为7.6个月和11.0个月，信迪利单抗联合治疗（C组）和帕博利珠单抗联合治疗（D组）的中位PFS分别为7.4个月和7.1个月。所有信迪利单抗治疗（A+C）和所有帕博利珠单抗治疗（B+D）的患者中位PFS分别为6.9个月和8.1个月。单药组间和联合治疗组间PFS均无统计学差异。

图2 PFS生存曲线：(a) 信迪利单抗单药 vs 帕博利珠单抗单药，(b) 信迪利单抗+化疗 vs 帕博利珠单抗+化疗，(c) 所有信迪利单抗组vs所有帕博利珠单抗组

在安全性方面，信迪利单抗和帕博利珠单抗治疗通常耐受性良好，两组任何级别和≥3级治疗相关不良事件（TRAEs）相似。A、B、C、D四组分别有42.9%、46.2%、77.3%和59.1%的患者发生≥3级TRAEs。四组导致治疗中断的TRAEs发生率分别为38.5%、28.6%、59.1%和45.5%，而7.7%、14.3%、9.1%和9.1%的患者因TRAEs导致治疗终止。只有一例患者因间质性肺炎合并肺部感染且激素治疗后未见好转而死亡。

表2 各组的安全性

CTONG1901是首个直接比较两种抗PD-1抗体作为晚期NSCLC一线治疗的前瞻性2期研究，虽然样本量较小，但设计巧妙严谨，该研究为临床实践提供了重要的参考意义和价值。其结果提示，无论PD-L1表达水平如何，无论是单药还是联合化疗，信迪利单抗和帕博利珠单抗在晚期NSCLC患者中均具有相似的肿瘤应答、生存获益和安全性。我国自主创新的免疫治疗药物与国际药物相比，无论是疗效还是安全性都不逊色，且性价比更优，是一种有前景的治疗选择。

CTONG1901研究提示自主研发的PD-1抑制剂不逊进口，将为临床实践提供重要指导

吴一龙教授：CTONG1901研究尝试解决两种不同的免疫检查点抑制剂（ICIs）的选择难题。此前并无相关数据对比两种ICIs的疗效差异，CTONG1901是首个设计两种ICIs疗效对比的临床研究。研究中设置了高表达、低表达和不表达两类人群间的比较，并成功达到了研究目的。研究结果显示，信迪利单抗组和帕博利珠单抗组的ORR分别为51.4%和44.4%，在接受免疫单药治疗的PD-L1高表达患者中，ORR分别为46.2%对42.9%，在接受免疫联合治疗的低表达/阴性患者中，ORR分别为54.5%和45.5%，虽然绝对值不同，但是两组疗效可比。该研究结果对于中国临床实践具有重要意义，提示了信迪利单抗和帕博利珠单抗疗效的可比性，未来在面对药物选择时，便可以主要针对药物可及性等其他因素进行考虑。此外，K-M曲线也回答了ORR是否可转化为PFS、OS的疑问，两组的曲线出现了交叉重合，同样提示了二者的疗效可比。

周清教授：纳武利尤单抗和帕博利珠单抗相继在中国获批肺癌二线和一线的适应证，开启了中国肺癌的免疫治疗时代。随着越来越多的国内自主研发的PD-1/PD-L1抑制剂获批肺癌适应症，临床医生和患者也迎来了药物选择的难题：国内自主研发的PD-1抑制剂与进口PD-1抑制剂的疗效是否可比？CTONG设计开展CTONG1901研究，便希望解答这个问题。研究按照PD-L1的表达分层进行不同的治疗方案选择，符合临床实践，其结果也将对临床实践提供指导。

该研究工作获得广东省肺癌转化医学重点实验室、广东省人民医院广东省医学领军人才科研基金、国家自然科学基金、中国博士后科学基金以及高水平医院建设等项目的资助。

本文原文来自Science Bulletin