从致敏到耐受：揭秘IgE、IgG和IgA如何塑造过敏未来

从致敏到耐受：揭秘IgE、IgG和IgA如何塑造过敏未来

过敏反应是许多人面临的困扰，从打喷嚏到严重哮喘，其背后的免疫机制复杂而精妙。IgE、IgG和IgA这三种免疫球蛋白在过敏反应中扮演着关键角色。本文将为您揭示它们如何相互作用，以及这些发现如何为过敏治疗带来新希望。

自1967年发现IgE以来，关于IgE在过敏性疾病中的作用逐渐被阐明。IgE被认为是I型过敏反应的核心驱动因素，能够触发肥大细胞和嗜碱性粒细胞的去颗粒化反应，从而引起典型的过敏症状。然而，特异性IgG和IgA也在调节过敏性反应中发挥重要作用，尤其是在过敏原特异性免疫疗法(AIT)和母体抗体的保护性传递方面。本文基于《Allergy》杂志2021年综述文章，为您介绍IgE、IgG和IgA在过敏反应中的机制以及其在治疗和预防过敏性疾病中的潜在应用。

IgE：过敏反应的“引擎”

IgE是速发(I型)过敏反应的关键驱动因素，其作用机制复杂且深入。IgE抗体的产生始于早期的过敏原致敏过程，在此过程中，过敏体质的个体在暴露于极微量的过敏原时即可诱发IgE抗体的生成。这种现象通常发生在儿童早期，并导致了特异性IgE的积累。

在过敏反应中，IgE会与位于效应细胞表面的高亲和力受体FcεRI和低亲和力受体FcεRII(亦称CD23)结合。当过敏原再次进入体内时，会引发IgE受体的交联，进而触发肥大细胞和嗜碱性粒细胞的快速去颗粒化反应。这些细胞释放大量的炎症介质，例如组胺、白三烯等，迅速引发局部乃至全身的过敏症状。此外，通过IgE辅助的过敏原呈递也会促进T细胞介导的过敏性炎症的持续发生。这种机制使得即便是微量的过敏原也能导致显著的免疫反应。

图1 IgE和它的受体。IgE抗体由两条相同的轻链和重链构成，且其恒定区域有四个结构域(Cε1-Cε4)

研究还发现，IgE不仅局限于引发初期的过敏反应，还能够通过与抗原呈递细胞的相互作用进一步增强Th2细胞的反应。通过FcεRI和CD23的介导，IgE不仅促使T细胞产生更多的IL-4和IL-13等细胞因子，还可以延长肥大细胞的存活时间，从而使得局部组织的炎症反应持续存在。

IgE的结构特点使其在生理功能上具备较高的稳定性。与其他抗体类型不同，IgE的Cε2-Cε3连接区呈现弯曲构象，这种构象增加了其与FcεRI的结合稳定性。当IgE与FcεRI结合后，形成的IgE-FcεRI复合物能够在肥大细胞表面长时间存在，且在过敏季节性炎症期间其数量可显著增加。这种IgE的持久性结合在一定程度上解释了慢性过敏性疾病的持续性症状。

图2 IgE介导的Th2细胞和肥大细胞/嗜碱性粒细胞的激活过程，及过敏原特异性IgG和IgA以及抗IgE的抑制作用

此外，IgE的产生并不局限于外周循环系统中的B细胞。在一些局部组织(如鼻黏膜、支气管组织和肠道黏膜)中，也可以发现局部的IgE合成。这些局部生成的IgE可以通过组织中的树突状细胞递呈过敏原，从而进一步扩大局部Th2型免疫反应。因此，IgE的局部生成和全身分布形成了复杂的网络，有效地增强了其在过敏反应中的作用。

结构特征与受体结合
IgE结构上包含两个相同的轻链和重链，其Cε1至Cε4区域与其他抗体不同，具有四个恒定区域。IgE通过Cε3与Cε4区域与FcεRI结合，而通过Cε3区域与CD23结合。这种多位点结合机制使得IgE在效应细胞的激活中表现出显著的优势。尤其在交联效应的情况下，FcεRI的交联直接导致肥大细胞和嗜碱性粒细胞的激活，迅速引发去颗粒化和炎症介质释放。

综上所述，IgE在过敏反应中的核心作用不仅体现在其与高亲和力受体的结合能力上，还包括其结构上独特的稳定性和功能性，这些特性共同促成了其在过敏性疾病中的重要地位。

IgG和IgA：阻断过敏反应的“防火墙”

IgG和IgA在过敏反应中的角色主要体现在它们的“阻断”作用，尤其是在过敏原特异性免疫疗法(Allergen Immunotherapy, AIT)中所诱导产生的特异性IgG和IgA上。这些抗体通过与过敏原竞争性地结合，从而阻止IgE与过敏原的结合位点相互作用，进而抑制IgE介导的过敏反应。这种阻断作用不仅可以减轻过敏反应的严重程度，还为建立对特定过敏原的免疫耐受性提供了可能。

IgG和IgA通常结合在不同的过敏原表位上，而IgE则倾向于结合在高亲和力受体FcεRI上，通过交联来激活肥大细胞和嗜碱性粒细胞。然而，当AIT诱导生成的IgG和IgA抗体针对IgE主要结合的过敏原表位时，它们可以有效阻止IgE的活化作用。这些IgG和IgA抗体通过竞争IgE结合位点，减少IgE介导的效应细胞去颗粒化反应，从而抑制过敏症状。此外，研究还发现，被动免疫通过注射特异性IgG或IgA也可达到类似的效果，这在某些情况下被应用于临床，用于减轻特定过敏症状。

图3：AIT过程中的免疫学指标变化

IgG4的独特阻断特性
在多项AIT的研究中，IgG4被认为是过敏原特异性抗体的一个关键亚型。IgG4具有与过敏原特异性IgE竞争结合的能力，但其机制较为特殊。IgG4的结构特点允许其形成单价双特异性抗体，因而能够有效地与过敏原结合，却不会引起显著的炎症反应。IgG4的这种特性使得它在抑制IgE介导的过敏反应方面具有优势，因为它既能阻止IgE结合，同时又不会通过免疫复合物引发炎症反应。此外，IgG4对活化性Fc受体(FcγR)的亲和力较低，但对抑制性受体(FcγRIIb)的亲和力较高，这种特点进一步增加了其在抑制过敏反应方面的潜力。

AIT诱导的IgG和IgA在抑制过敏反应中的作用
在AIT过程中，特异性IgG和IgA的产生是逐步发生的。在接受AIT治疗的患者中，通常会在2-6个月内观察到IgG1/IgG4和IgA1/IgA2的增加。这些抗体不仅存在于血液中，还会出现在靶器官的局部分泌物中，例如鼻腔液中。此外，AIT疗法中诱导的这些IgG抗体还可以通过与FcγRII受体结合，从而阻断IgE-FcεRI受体的信号传递，减少组织内的炎症介质释放。

研究还显示，在AIT治疗的过程中，特异性IgA的诱导也具有潜在的免疫调节作用。特别是多聚IgA2在AIT后呈显著升高，它在过敏反应中的作用被认为与诱导免疫耐受有关。例如，在花粉AIT治疗中提纯的多聚IgA2可以被动敏化自体的单核细胞，通过交联IgA刺激单核细胞产生IL-10，从而可能通过这种方式在治疗后发挥调节性作用。

图4 特异性免疫治疗与自然暴露于过敏原下触发的不同免疫机制及抗体变化

母体IgG和IgA对早期过敏敏化的预防
母体通过胎盘和母乳传递的特异性IgG和IgA抗体在婴儿的过敏反应预防中起到了重要的作用。在怀孕的最后三个月，IgG通过胎盘转运到胎儿的血液中，为新生儿提供初步的免疫保护。母体的过敏原特异性IgG，如针对屋尘螨、猫毛和桦树花粉的IgG，被发现能够降低子代的过敏风险。

此外，研究表明，母乳中的IgA对过敏的早期预防具有积极作用。母体传递的IgA不仅能够在肠道屏障中提供物理性阻挡，还可能通过调节T细胞的扩增和活化来进一步增强免疫耐受。因此，在免疫治疗的联合应用和母体抗体的被动传递方面，IgG和IgA都展现出其在过敏性疾病管理中的潜力和未来应用前景。

图5 母体免疫球蛋白介导的后代过敏反应印记

通过以上机制，IgG和IgA在过敏反应中的阻断作用，尤其是在AIT中的表现，为未来过敏性疾病的治疗和预防提供了新的可能性。这些抗体在局部组织和系统循环中的作用，尤其是在降低IgE介导的过敏反应方面，体现了其在过敏管理中不可或缺的地位。

母体抗体：先天免疫保护的“天然屏障”

母体特异性IgG和IgA通过胎盘或母乳传递给子代，能够在新生儿早期为其提供对过敏的预防保护。母体抗体与过敏原结合形成的免疫复合物有助于调节子代的T细胞，增强其免疫耐受性。例如，研究发现高水平的母体IgG可减少子代的过敏敏化风险。这为未来的过敏预防手段(如母体疫苗接种)提供了新的思路。

抗IgE治疗：阻断过敏反应的新希望

抗IgE抗体(如奥马珠单抗)能够阻止IgE与其受体结合，从而抑制过敏反应。当前的研究正尝试将抗IgE与AIT结合，以进一步减少过敏性副作用，优化治疗效果。此外，新一代高亲和力抗IgE抗体(如Ligelizumab)在慢性自发性荨麻疹治疗中表现出较好效果，未来可能拓展至过敏性哮喘等其他领域。

未来展望：从预防到个性化治疗

在未来，随着对IgE、IgG和IgA作用机制的深入了解，过敏性疾病的治疗可能会采取多种联合策略。比如，母体疫苗接种可以在妊娠期间传递特异性IgG和IgA，进一步预防呼吸道及食物过敏的敏化。此外，AIT疗效预测的功能性抗体检测可能会进一步优化个体化治疗。

在免疫治疗过程中，IgG4抗体能够有效竞争IgE的结合位点，从而减少IgE介导的过敏反应。这种阻断抗体在免疫治疗中的作用已被多项研究证实，未来可能作为过敏性疾病的潜在生物标志物。通过功能性抗体检测，可以更好地评估AIT的疗效，为过敏患者提供更加个性化的治疗方案。

总结

IgE、IgG和IgA在过敏性疾病中的复杂作用机制揭示了治疗和预防的新路径。通过对这些抗体的深入研究，我们不仅可以更好地理解过敏反应的产生过程，还能为免疫治疗和阻断抗体的临床应用提供新思路。未来，母体免疫干预、IgE靶向疗法与免疫耐受诱导等创新手段，或将为过敏性疾病的管理带来突破性进展。

参考文献：
[1] Shamji M H, Valenta R, Jardetzky T, et al. The role of allergen‐specific IgE, IgG and IgA in allergic disease[J]. Allergy, 2021, 76(12): 3627-3641.
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