重大突破！北京协和等团队发现心肌缺血/再灌损伤防治新线索
重大突破！北京协和等团队发现心肌缺血/再灌损伤防治新线索
在心血管疾病治疗中，经皮冠状动脉介入治疗（PCI）等再灌注疗法虽能有效恢复血供，但也会引发心肌缺血/再灌（I/R）损伤这一难题。近日，北京协和医院等机构联合开展的一项重要研究发现，血浆RIPK3水平可作为预测PCI术后心血管事件风险的生物标志物，为改善急性心肌梗死（AMI）患者预后提供了新的方向。
心肌缺血是冠状动脉血流受阻的病理生理过程，是引起心肌损伤最主要的原因之一。有效的治疗心肌缺血的方法包括通过经皮冠状动脉介入治疗（PCI）、冠状动脉旁路移植术（CABG）或溶栓治疗等，这些治疗措施可以帮助患者及时、充分地恢复冠状动脉血供（即再灌）。但这一过程本身也会引起不可逆的心脏损伤和心肌细胞死亡，称为心肌缺血/再灌（I/R）损伤。因缺乏有效的干预手段，减少再灌注损伤成为当前缺血性心脏病防治的重点。
此外，虽然目前PCI仍是防治心脏缺血损伤的重要手段，但面对PCI后五年内30%-40%的急性心梗患者将发生主要不良心血管事件（MACEs）的严峻挑战，提前对患者进行风险分层从而有效精准干预，具有重要意义。然而目前尚无用于高风险患者的有效临床生物标志物。
受体相互作用蛋白激酶3（RIPK3）在调节炎症信号和细胞死亡途径中发挥了重要作用。张抒扬、胡晓敏团队前期研究发现，RIPK3可在外周血中被检测到，可作为多种心血管疾病的生物标志物，但其在细胞外是否具有生物学功能尚不清楚。
研究招募了437例接受PCI治疗的AMI患者，研究发现MACEs组患者PCI术后6小时的血浆RIPK3水平明显高于无MACEs组。通过动物实验，团队发现细胞外RIPK3作用于心肌细胞、炎症细胞和内皮细胞，引起其损伤、炎症和功能紊乱，从而加重心脏I/R诱导的炎症和心血管损伤；利用中和抗体阻断细胞外RIPK3的作用，可改善小鼠心脏I/R损伤。在机制研究方面，团队发现细胞外RIPK3作为新型损伤相关分子模式，与其受体晚期糖基化终末产物受体结合，进一步激活钙/钙调蛋白激酶II，在心肌细胞、巨噬细胞和内皮细胞中引起损伤效应。
细胞外RIPK3通过RAGE-CaMKII通路加重心脏缺血/再灌损伤机制图
上述研究结果表明，接受PCI手术的AMI患者的血浆RIPK3浓度与MACEs的发生呈正相关，RIPK3是PCI术后MACEs风险分层的重要生物标志物。细胞外RIPK3参与介导心肌I/R损伤，具有为心肌I/R损伤及其相关并发症的防治提供新策略的潜在可能，这一发现对于AMI患者的风险分层及临床治疗具有重要的指导意义，将有助于改善AMI患者预后，减少与心脏I/R损伤相关的心血管事件。
Richard N. Kitsis教授在同期杂志为本文配发题为《细胞内死亡调控蛋白RIPK3作为细胞外分泌蛋白在心肌梗死中的作用》的评述，充分肯定了本研究取得的重要成果，并期待未来在更大样本人群中得以验证。