衰老的神经生物学机制研究助力揭开脑衰老之谜
衰老的神经生物学机制研究助力揭开脑衰老之谜
随着人口老龄化的加剧，脑衰老及其伴随的认知功能退化已成为一个亟待解决的全球性问题。近日，2023年度上海市科学技术奖揭晓，其中由中国科学院脑科学与智能技术卓越创新中心蔡时青研究员团队完成的“衰老的神经生物学机制研究”项目荣获自然科学一等奖。该项目在脑衰老分子机制研究方面取得突破性进展，为延缓衰老和预防神经退行性疾病提供了新的理论依据和基因靶标。
关键分子的发现
研究团队通过分析数据库发现，在人类大脑衰老过程中，神经元之间、由神经递质介导的突触传递功能显著下降，并与认知等行为功能退化密切相关。基于此，研究团队开启了新的研究范式，即利用多种研究体系，包括秀丽线虫、小鼠以及人脑数据库，以易于量化的神经递质水平为尺度来筛选和鉴定调控脑衰老的基因。
利用RNA干扰技术，研究团队筛查了线虫基因组中16000个基因，找到了约59个调控老年动物神经递质功能和行为能力的候选基因。通过构建这些候选基因之间的相互作用网络，发现其中两个表观遗传调控因子（人的同源基因分别为BAZ2B和EHMT1）位于该调控网络的关键节点。
神经系统衰老的基因调控网络
研究团队发现，在人类大脑中，BAZ2B和EHMT1的表达量随衰老逐渐增加，且与阿尔茨海默病病情进展呈正相关。BAZ2B和EHMT1抑制线粒体功能，在阿尔茨海默病病人的大脑中BAZ2B和EHMT1表达量和线粒体内关键蛋白的表达量呈显著负相关。在小鼠实验中发现，降低BAZ2B和EHMT1功能提高小鼠大脑的线粒体功能，提高老年小鼠的认知功能。这些结果表明BAZ2B和EHMT1是重要的调控行为和认知衰老进程的因子，是潜在的抗衰老靶标基因。
胶质细胞-神经元互作机制
研究团队通过研究来自世界不同地区的野生型线虫各种行为功能，发现它们随衰老退化速度存在着显著差异。进一步研究揭示了一条新的、调控衰老速度的胶质细胞-神经元信号通路：由胶质细胞释放一种新型神经肽RGBA-1，作用于五羟色胺和多巴胺神经元上NPR-28受体，抑制由蛋白去乙酰化酶SIR-2.1介导的线粒体应激反应，促进线虫衰老。
胶质细胞-神经元之间的信号通路基因变异调控衰老速度
衰老神经元功能退化的分子基础
研究团队发现定位于内质网上的伴侣分子DNAJB12、DNAJB14和Calnexin稳定钾离子通道新生蛋白，促进它们四聚化形成有功能的离子通道复合物。另外,项目组还发现Ca2+促进Kv4钾离子通道从高尔基体运输到细胞膜，揭示了衰老神经元Ca2+稳态失衡导致神经元兴奋性异常的可能机制。研究团队的这一系列工作为系统地理解衰老神经元功能调控的分子机理奠定了基础。
“衰老研究依然面临挑战。” 蔡时青说。“我国已经步入老龄化社会，国家和民众都非常关注衰老研究，但科学家对衰老的生物学本质了解还不够深入，针对比如阿尔茨海默氏病这样的老年性疾病干预和治疗手段还非常有限，亟需在衰老研究领域取得突破，并应用到老年性疾病防治中。”
未来，团队将继续进行神经系统衰老与疾病研究，坚持基础研究创新，为建立老年健康科技支持体系，助力应对老龄化社会挑战持续努力。
本文原文来自澎湃新闻