Gasdermin家族：新出现的疾病治疗靶点

Gasdermin家族：新出现的疾病治疗靶点

Gasdermin蛋白家族在调节焦亡（一种特殊的程序性细胞死亡）中发挥关键作用。近年来，随着对Gasdermin家族研究的深入，其已成为疾病治疗领域的重要靶点。本文将为您详细介绍Gasdermin家族的功能、作用机制及其在疾病治疗中的应用前景。

最近发现的gasdermin (GSDM)蛋白家族在调节焦亡（程序性细胞死亡(PCD)的一种特殊形式）中起关键作用。在人类中，已鉴定出6个同源基因：GSDMA-E和DFNB59。GSDMs在焦亡中的作用已被证实，并且GSDMA-E已被证明经过蛋白质水解加工，导致n端(NT)片段的释放，这些片段组装成质膜(PM)上的孔。

图片来源：https://doi.org/10.1038/s41392-024-01801-8

这些GSDM孔具有穿透PM和线粒体膜的能力，引发炎症细胞死亡。此外，它们促进细胞因子如炎症细胞因子和线粒体DNA (mtDNA)的细胞外分泌，已知这些细胞因子参与许多疾病的发病机制。

在GSDMs中，GSDMD一直是广泛研究的主题，最初被认为是炎症体引发焦亡的关键介质。此外，它还高度参与多种疾病相关的炎症。GSDMD激活后，连接区域可以被caspase-1/11（人类caspase-1/4/5）切割，使GSDMD- nt与自抑制结构域GSDMD- ct分离。GSDMD-NT形成跨膜孔，释放白细胞介素(IL)-1β和IL-18等细胞因子，破坏离子和水的稳态，从而可能加剧各种炎症的进展。

重点介绍gasdermins的研究过程
图片来源：https://doi.org/10.1038/s41392-024-01801-8

GSDMs正在成为免疫反应、炎症、癌症和自身免疫性疾病的有吸引力的检查点，此外它们还参与许多全身疾病。近年来，靶向GSDMD的小分子抑制剂的开发取得了重大进展。几种GSDMD抑制剂减轻了临床前疾病模型的病理。

令人鼓舞的结果加快了开发GSDMD抑制剂的步伐，从临床前研究进展到人体试验。因此，研究新型GSDMs在一系列疾病中的功能和机制及其潜在的临床应用是至关重要的。了解在针对特定疾病适应症的试验中应该优先使用哪些GSDMD抑制剂变得尤为紧迫。

GSDMs与一系列疾病有关，包括但不限于败血症、病毒感染和癌症，无论是通过参与焦亡还是独立于这一过程。调控gsdm介导的焦亡作为一种治疗多种疾病的有前途的治疗策略正在获得认可。

gsdmd介导的质膜热亡和破裂
图片来源：https://doi.org/10.1038/s41392-024-01801-8

目前抑制GSDMD的策略主要包括与GSDMD结合、阻断GSDMD切割或抑制GSDMD- n端(NT)寡聚化，尽管有一些脱靶效应。在这篇综述中，研究者深入研究了GSDMs与焦亡之间相互作用的前沿认识，阐明了GSDMs的激活机制，探讨了它们与一系列疾病的关联，并讨论了GSDMD抑制剂的最新进展和潜在策略。

总之，焦亡，作为PCD的一种方式，与多种炎症有关。由于GSDMs是一个新兴的研究领域，GSDMs在炎症和相应疾病中的更具体功能仍有待阐明。因此，需要进一步的动物实验和临床试验来进一步研究和证实GSDMs的作用和潜在机制。此外，在寻求发现和开发更有效的GSDM抑制剂时，考虑到更复杂的因素将是有利的和具有启发性的。