国际罕见病日：为渐冻症“解冻”，新希望在哪？
国际罕见病日：为渐冻症“解冻”，新希望在哪？
渐冻症（肌萎缩侧索硬化症）是一种罕见的神经系统疾病，近年来逐渐被公众所熟知。从2014年的"冰桶挑战"到2018年物理学家霍金的离世，再到京东副总裁蔡磊的勇敢抗争，这种疾病正以前所未有的速度进入人们的视野。那么，渐冻症究竟是怎样的一种疾病？目前的治疗现状如何？本文将为您详细解答。
如果说“肌萎缩侧索硬化症（Amyotrophic lateral sclerosis，ALS）”在10余年前，还只是一个陌生而难懂的专业名词，如今这一神经系统罕见病已经以更形象生动的名词“渐冻症”被大众所熟悉。从2014年“冰桶挑战”风靡全球开始进入大家的视线，到2018年伟大的物理学家霍金与疾病抗争55年传奇经历的落幕引起关注，再加之前几年全国人民熟知的抗疫英雄张定宇罹患此病的消息被广为人知，这个疾病对百姓而言已不再陌生。而原京东副总裁蔡磊—一名渐冻症患者直面顽疾“二次创业”的感人故事，经由互联网和自媒体的广泛传播再次使这一疾病成为全民关注的热点。蔡磊先生以非凡的勇气和毅力投入了全部的精力和财力向这个疾病挑战。他建立了国内ALS患者病史资料的数据库平台，带头并倡导患者向国家脑库捐献遗体用于科研，并推进医生、患者、科研人员与药企之间的合作来开展药物的研发，其精神和勇气可嘉，对国内ALS的研究事业无疑起到了积极的推动作用。当然，对于这个病因不明而又是致死性的疾病，药物研发也不是一蹴而就的。亲历了各种药物的尝试后，他的病情也仍在逐渐加重，用他自己的话说“离死亡已经非常近了”。那么这个大家都闻之变色的疾病究竟是怎样的病呢?
渐冻症是什么？
ALS亦称运动神经元病（Motor Neuron Disease, MND），是一组选择性侵犯上、下运动神经元而引起脊髓前角细胞、脑干运动神经核及大脑运动皮质锥体细胞或锥体束进行性变性的神经退行性疾病。通俗地来说，这是一个主要影响运动功能的疾病，而对冷热疼痛的感知和意识通常不受影响。
“渐冻症”是我国民间从台湾地区传入的俗称，非常形象地刻画了患者的临床特点：整个人就像被冰冻了，不能活动，不能言语乃至进食及呼吸。
大多患者50-60岁发病（少数可小于30岁）。表现为逐渐加重的肢体无力、肌肉萎缩和肌束颤动（肉跳），同时可有言语含糊、吞咽困难，进而出现呼吸困难，最终均死于呼吸衰竭或其并发症。整个病程多数为3～5年，也有生存10年甚至30年以上的病例。
ALS的年发病率约为1-4/10万，2021年中国大陆ALS的患病率预估为2.97/10万，属于罕见病的范畴。但中国人口基数大，患者总数也并不算少。约90%的病例为散发性，10%是家族性的，已发现近40个基因与疾病相关。当然，由基因突变致病的只是一小部分，对于大部分散发病例而言，不必过度担心遗传的概率。
如何判断是否得了渐冻症？
从临床特点来看，大约 70% 的患者最初表现为某个肢体的无力萎缩。比如写字握笔无力、“虎口” 肌肉萎缩或足趾向上翘困难等，还可能伴有肢体僵硬、抽筋。大约 25% 的患者表现为言语含糊、吞咽困难、饮水呛咳、咳嗽无力。5% 的患者是呼吸肌无力起病，这类患者少见且难以早期诊断。所有症状隐匿起病，此后逐渐加重并波及至其他区域。
医生在做神经系统体格检查后，若发现肌力减退，反射改变，肌肉萎缩，病理反射阳性等上、下运动神经元受损的体征，结合广泛的急性和慢性失神经共存的神经源性损害的肌电图检测结果，并排除其他相关疾病后，才能做出 ALS 的诊断。肌电图可提供下运动神经元损害的依据，是支持该疾病诊断最主要的客观检查。基因检测对家族性病例有辅助诊断价值。
需要提醒的是，渐冻症是罕见病，不能过度自我诊断。在门诊中，不少中青年人因 “恐渐冻症” 求诊。很多人过度关注 “肉跳” 和 “肌肉萎缩”，发现自己有肉跳或局部肢体肌肉萎缩，就担心自己得了渐冻症。其实，“肉跳” 在周围神经及前角细胞受到刺激时都会出现，紧张、焦虑、疲劳等情况下也会出现生理性 “肉跳”，休息或情绪改善后会好转。肌电图通常能检测出下运动神经元的损害，不必反复复查。肌肉萎缩的原因很多，不能简单等同于渐冻症，需要由专科医生判断，避免误诊和过度诊断。
渐冻症的治疗现状与希望
渐冻症治疗困难，至今仍缺乏有效的根治手段。目前国内外批准的用来延缓疾病进展，延长生存期的对因治疗药物主要是利鲁唑和依达拉奉。2023 年苯丁酸钠加牛磺熊去氧胆酸合剂在美国和加拿大被批准有条件上市（Relyvrio，口服混悬液）。利鲁唑有片剂和混悬液剂型，国内均有供应并进入多地医保目录。依达拉奉静脉间断滴注 6 个月的疗法于 2017 年被美国 FDA 批准用于 ALS 的治疗，国内也批准了适应证并进入医保支付。2023 年国内外还相继上市了依达拉奉混悬液和舌下片等口服剂型。针对 SOD1 突变的患者，2023 年美国 FDA 还加速批准了 Tofesen 鞘内注射的基因治疗。近年国际药物研发已明显加速，我国政府对罕见病治疗药物的研发上市也有很多利好政策。
除了药物治疗，对症支持治疗也很重要。患者出现严重的吞咽困难时，应尽早进行经皮胃造瘘术保证营养供给，这种微创手术风险小，能减少肺部感染风险。呼吸功能减退时应尽早使用无创双水平正压呼吸机辅助通气，临床研究证实早期使用可延缓肺功能下降速度，而且无创呼吸机小巧方便，容易接受和适应。此外，适度地康复锻炼、心理治疗，佩戴颈托、电动轮椅、眼动仪甚至电子喉、脑机接口等高端科学技术等辅助手段，都有助于改善患者的生活质量。
渐冻症是一个严重的神经系统疾病，我们要正确认识和分辨，避免盲目恐惧。相信随着科技的发展和全社会的努力，终有一天能攻克这一疾病。
（图片来源于网络）
本文原文来自上海市医学会罕见病专科分会，作者陈 嬿（复旦大学附属华山医院），审核马 端（上海市医学会罕见病专科分会主任委员）。