研究证实：流感疫苗接种+早期抗病毒治疗，合力降低重症流感患者的肺炎风险！
研究证实：流感疫苗接种+早期抗病毒治疗，合力降低重症流感患者的肺炎风险！
流感病毒年感染人口的比例介于5%至20%之间，导致了约300万至500万例严重疾病的产生，以及30万至50万人的不幸离世。世界卫生组织（WHO）对此高度重视，强调需密切监控病例的临床严重性，并深入收集关于并发症的数据，以便精准识别那些可能导致病情加重和死亡率上升的关键因素。
流感的一大严重并发症是社区获得性肺炎，这一疾病可由流感病毒直接侵袭肺实质引发，也可继发于细菌感染。流感病毒的侵袭导致纤毛功能受损及呼吸道阻塞，进而引发粘液分泌增多与肺部水肿，这些变化可能为细菌的定植创造条件。
流感相关的中性粒细胞生成减少以及肺泡巨噬细胞功能的削弱，也可能加剧细菌性肺炎的严重程度。
部分研究指出，在症状初现之际即刻启动抗病毒治疗，能够显著降低住院与死亡的风险；反之，若在症状显现后的48小时才进行抗病毒治疗，其预防病情恶化的效果可能会大打折扣。
除此之外，接种疫苗不仅是降低严重流感风险的有效手段，尤其对于那些并发症风险较高的个体——如患有合并疾病的患者和老年人——更是推荐之选。
若疫苗与流行期间的循环毒株高度匹配，年流感疫苗的预防效果可高达80%！
这不仅与肺炎患者的更佳治疗效果相关，也显著提升了生存率。
来自西班牙的研究团队提出一个假设：即便疫苗无法完全预防感染，既往流感疫苗接种史仍可能降低肺炎的发生风险。
近期发表于Vaccines的研究评估了10个流感季节内，季节性流感疫苗对加泰罗尼亚流感监测系统（PIDIRAC）登记的严重住院实验室确诊流感病例预防肺炎的有效性。
doi:10.3390/vaccines12020173
方法
这项病例对照研究，比较了加泰罗尼亚16家医院10个流感季节(2010年至2011年至2019年至2020年)≥18岁患者中流感合并肺炎和非肺炎的住院病例。收集和分析了有关社会人口学、病毒学特征、共病、疫苗接种史和抗病毒治疗的数据。计算原始优势比(OR)和调整后优势比(aOR)以及相应的95%置信区间(CI)值。
结果
在纳入研究的5080名因实验室确诊的严重流感而住院的患者中，63.5%(3224/5080)患有肺炎，13.5%(686/5080)死亡。女性占44.4%(2254/5080)，年龄45岁组占27.7%(1391/5080)(表1)。
缩写：ARDS：急性呼吸窘迫综合征。CKD：慢性肾脏病。CLD：慢性肝病。COPD：慢性阻塞性肺疾病。CVD：心血管疾病。ICU：重症监护室。
大多数患者(79.3%，4028/5080)感染甲型流感病毒(H1N1=1230，H3N1=1000，非亚型=1798)，大多数(77.7%)有一种或多种合并症(3948/5080)，尤其是心血管疾病(33.8%(1709/5080))、糖尿病(26.6%(1339/5080))和慢性阻塞性肺疾病(26.1%(1324/5080))。只有32.8%(1632/5080)接种过流感疫苗，58.5%(2856/5080)在症状出现48小时后开始抗病毒治疗(表1)。
与未患肺炎的流感患者相比，肺炎患者中女性(43.2%比46.3%)、65-74岁(19.9%比22.0%)和≥75岁(39.3%比47.1%)较少，慢阻肺(22.5%比31.9%)、肥胖症(7.7%比11.4%)、慢性肾脏病(15.9%比18.6%)和心血管疾病(32.7%比35.7%)的发病率更低(表2)。
缩写：ARDS：急性呼吸窘迫综合征。CI：可信区间。CKD：慢性肾脏病。CLD：慢性肝病。COPD：慢性阻塞性肺疾病。CVD：心血管疾病。
肺炎患者的严重程度更高，这反映在更高的ICU入院风险(25.8%比18.8%)和死亡率(14.0%比12.7%)。此外，在症状出现48小时后开始抗病毒治疗的比例较高(63.0%比50.5%)，接种流感疫苗的比例较小(30.3%比37.2%)(表3)。在按年龄组分层的分析中，维持了疫苗和抗病毒药物的严重性和有效性的概况，尽管就某些特征而言，由于这些组的患者数量较少，差异在统计学上并不显著(补充表S1-S3)。
回归模型中，发生肺炎的保护因素为性别(aOR=0.82；95%CI：0.720.94)、发病≤48h后开始抗病毒治疗(aOR=0.69；95%CI：0.530.90)和季节性流感疫苗接种史(aOR=0.85；95%CI：0.72~0.98)(表4)。
研究共纳入5080例重症流感住院患者，其中肺炎占63.5%(3224/5080)，多为男性(56.8%；1830/3224)，多见于**≥75岁年龄组(39.3%；1267/3224)，死亡14.0%(451/3224)。甲型流感病毒占78.1%**(2518/3224)，乙型流感病毒占21.9%(705/3224)。
发病48h后开始抗病毒治疗(aOR=0.69；95%CI：0.530.90)和季节性流感疫苗接种史(aOR=0.85；95%CI：0.720.98)是肺炎发生的保护因素。
讨论
在严重住院的实验室确诊流感病例中，肺炎的发生率高达63.5%，其中23.2%的患者需入住重症监护病房（ICU），更有13.5%的患者因此不幸离世。尽管这些患者普遍存在严重的流感危险因素，但其中很大一部分在症状出现48小时后才开始接受抗病毒治疗。尽管多数患者伴有合并症和危险因素，流感疫苗的接种覆盖率却仅为32.8%，这一数据与其他研究报告的结果相符。
在症状初现的48小时内启动抗病毒治疗，可显著降低肺炎的风险，而将治疗推迟至48小时后则可能成为一项风险因素。抗病毒治疗通过减少病变，从而减轻炎症和肺水肿，同时通过增强肺部免疫系统的反应，降低肺炎和住院的风险。
在一项涵盖3,376名患者的荟萃分析中，Venkatesan等人估计，神经氨酸酶抑制剂治疗在降低住院风险方面的有效性达76%，研究同时指出，在症状出现前48小时内接受治疗的患者，其有效性更为显著。另一项包含78项研究的荟萃分析中，Mothuri等人报告称，与延迟治疗相比，症状出现后2天内进行抗病毒治疗的患者，其死亡风险显著降低（aOR=0.48；p<0.001），而早期治疗与不治疗相比，死亡风险同样降低（aOR=0.5；p<0.001）。
Dominguez等人在对加泰罗尼亚1,727名住院患者的研究中亦报告，在临床症状出现后48小时内接受NAI治疗的患者，其死亡风险显著降低（aOR=0.37；p<0.001）。在11个欧洲国家的监测数据调查中，也观察到了类似的结果。然而，尽管有证据表明抗病毒药物在预防严重疾病方面的显著效果，但其系统性使用的障碍依然存在，临床实践的差异也颇为显著。
研究显示，疫苗接种在减少重症流感病例的肺炎风险方面具有15%的有效性，这一结果与先前研究中的观察结果相符。尽管这一效果初看可能显得不那么显著，但在肺炎的临床背景下，这一发现具有重要意义——要知道，肺炎增加了患者入住重症监护室（ICU）和死亡的风险，尤其是在患者年龄相对较小且对照组因肥胖症、慢性阻塞性肺病（COPD）和急性呼吸窘迫综合征（ARDS）的高发率而病情更为严重的情况下，肺炎的危险性可想而知。及时接种流感疫苗，且在症状出现后48小时内并开始抗病毒治疗，可以降低严重流感病例的肺炎风险。
优势
这项研究是在10个流感流行季节进行的，数据通过覆盖超过60%的加泰罗尼亚人口的稳定和强有力的流行病学监测服务收集。
局限性
一些患者可能在私人中心接种过疫苗，因此他们的医疗记录中没有接种疫苗的情况，尽管鉴于加泰罗尼亚的疫苗接种方案是免费和普遍的，这是不太可能的。由于在一些患者中很难确定症状的出现，不准确的记录可能延误了抗病毒治疗，导致低估了肺炎的风险，与其他地方所报告的一致。虽然可能已经为未接种疫苗的患者进行了更多的流感诊断测试，但这似乎不太可能，因为医疗保健提供者在订购测试时并不知道疫苗接种历史。流感疫苗的效力可能被低估，因为在某些季节，流通中的病毒株与疫苗株之间缺乏匹配。老年人肺炎可能被低估了，因为它通常症状很少，年龄可能会产生混淆的影响，但按年龄组进行的分层分析产生了类似的结果。不能排除残留混杂因素的存在，尽管这不太可能，因为文献中描述的大多数混杂因素是在多变量Logistic回归模型中进行评估的。
参考文献
Treatment in Reducing Pneumonia Risk in Severe Influenza Cases. Vaccines (Basel). 2024;12(2):173. Published 2024 Feb 7. doi:10.3390/vaccines12020173