一个神奇的氟原子
一个神奇的氟原子
氟原子，这个看似普通的化学元素，却在药物设计领域展现出非凡的魅力。它不仅能够改善药物的理化性质，还能显著提升药物的生物活性。从抗生素到降糖药，含氟药物正在为人类健康事业做出重要贡献。
氟，一种化学元素，符号为F，原子序数为9，是最轻的卤素，也是已知元素中非金属性最强的元素。
氟原子的化学性质极为活泼，是超强的氧化剂，甚至可以和惰性气体直接化合。由于氟原子具有特殊的理化性质，常常被用来改善化合物的代谢稳定性、物理性质、生物利用度等性质。
简单来说，有机分子中的部分原子被氟原子代替后，分子的大小形状一般不会发生明显改变，但分子的物理化学性质却会发生较大变化。
基于此，将氟原子或含氟基团引入到小分子药物中，成为药物化学结构改造的重要研究策略之一。
含氟原子的药物有很多
据不完全统计，自1955年FDA批准了第一个含氟药物9α-氟氢可的松1以来，如今的临床药物中的含氟药物已超过400种；国内外每年上市的新药品种中含氟药物占比接近1/5，含氟药物的种类仍在快速增长中，应用范围也在不断扩大，在抗生素、抗抑郁药、抗肿瘤、抗真菌等领域均有此类药物。2
氟原子带来的奇特功效
在药物设计中，氟的作用堪称神奇。它有助于提高效力、阻断代谢软点、降低酸碱度、提高细胞膜渗透性、降低清除率、并影响水溶性......
在分子层面上，含氟化合物的酸性、亲脂性、静电相互作用以及在体内的代谢过程等都将被调节甚至改变。
在生理层面上，药物分子中氟原子的引入可以提高生物利用度、增加对靶器官的选择性、降低药物的使用剂量。
比如，大家熟知的红霉素。
红霉素是一种临床应用广泛的大环内酯类抗生素，尤其是适用于对青霉素过敏的患者，对革兰氏阳性菌的抗菌作用强。不过，红霉素容易在胃溃疡条件下分解，故不能用于幽门螺旋杆菌感染的治疗。
为了提高该类结构在酸性条件下的稳定性，研究人员仅仅在红霉素结构中引入了一个氟原子，便得到了氟化的红霉素——氟红霉素，其在酸性条件下的稳定性大幅提高，相较于红霉素具有更高的生物利用度和更长半衰期。3
再比如，我国自主研发的SGLT-2抑制剂恒格列净。
糖尿病的患病率正在不断攀升，但目前已上市的众多糖尿病药物中，迄今为止还没有哪种药物能够凭一己之力将2型糖尿病患者的血糖水平长期保持在目标范围之内。而钠-葡萄糖协同转运蛋白2（sodium-glucose transporter 2，SGLT-2）抑制剂的发现，为糖尿病的治疗提供了新思路。
SGLT-2抑制剂的治疗机制是通过选择性抑制SGLT-2的活性来降低血糖。选择SGLT-2作为靶点，一方面是因为它负责90%葡萄糖的重吸收，另一方面是对其他组织、器官的影响较小。研究发现，SGLT-2抑制剂不仅能减轻患者体质量，有助于患者的血糖控制，而且与其他经典降糖药物联用可更好控制血糖，不增加严重不良反应。3、4
加了氟原子的列净，成为排糖王者
自2012年第一个列净类药物上市以来，目前已经有十款列净类药物在全球不同地区上市。目前在我国上市并纳入国家医保目录的SGLT-2抑制剂有如下几种：达格列净、恩格列净、卡格列净、艾托格列净，以及国产原研SGLT-2抑制剂恒格列净。
这么多的列净类药物中，恒格列净巧妙地引入了氟原子，在药效上有很大提升。
下图为恒格列净的分子式
下图为另一款列净类产品的分子式
从上图可以明显看出，添加的氟原子是它们显著的区别之一。
引入氟原子的三点原因
为何要引入氟原子？从药物设计原理上主要是基于以下三点考虑：
1
糖尿病降低小分子的碱性，提高生物利用度，增加生物体内的吸收和传递速率。氟原子具有很强的电负性，将其引入，对化合物酸度系数的影响很大。在化合物中，随着氟原子个数的增多，化合物的酸性逐渐增强，碱性逐渐减弱。5 恒格列净引入氟原子，降低药物pKa值，减少小分子药物的碱性，使药物分子更容易解离，提高生物利用度。
2
增加脂溶性，提高药物与目标组织或结构相互作用的选择性。脂溶性是药物化学中小分子的重要参数。氟原子的引入能够增强药物分子的膜通透性以及与靶标蛋白的特定位点，形成疏水相互作用。而这种亲脂的特性，无论是在药物吸收、分布以及药物-受体相互作用等方面都具有重要作用，可以提高药物的细胞膜通透性。
3
提高代谢稳定性，使药物稳定、药效持续久。许多药物都会被肝脏中的P450酶氧化，进而代谢失活。为了解决该问题，研究人员开发出多种解决方案，其中一个策略就是通过极性基团的引入，增加小分子的极性。因此在药物设计中，通常在小分子化合物中引入氟原子，对易氧化代谢的位点进行保护，可选择性地阻止氧化代谢的发生，进而提高化合物的代谢稳定性，延长药物在体内的作用时间。
正是有了氟原子在各方面的亮眼表现，使得恒格列净在排糖、减重、降压方面表现优秀。
新药研发关乎国计民生，是保障人类健康的重要基石。正如药理学家杰拉尔德·库尔曼所说：“成功的药物开发不仅是科学的成果，更是对医学使命的履行。”相信在未来，随着医药科技人员的不懈努力，会有更多更好的创新药物上市来服务人类健康事业。
参考文献
[1] Pan, Yue The Dark Side of Fluorine ACS Med. Chem. Lett. 2019, 10, 7, 1016–1019.3. Meanwell, Nicholas A. Fluorine and Fluorinated Motifs in the Design and Application of Bioisosteres for Drug Design Journal of Medicinal Chemistry (2018), 61(14), 5822-5880.
[2] 彭智敏.含氟药物的种类及其应用. ［J］.浙江化工. Vol.53 No.10（2022）
[3] 王江,柳红. 氟原子在药物分子设计中的应用，［J］.有机化学. Vol. 31, 2011No. 11, 1785～1798
[4] McGuire DK，Shih WJ，Cosentino F， et al．Association of SGLT2 inhibitors with cardiovascular and kidney outcomes in patients with type 2 diabetes: A Meta-analysis［J］．JAMA Cardiol， 2021，6 ( 2) : 148-158
[5]胡丽，周昭远． SGLT2 抑制剂药物的研究进展．［J］． 医学综述，2011，17( 24) : 3782-3785