T细胞的分裂充满“生存智慧”
T细胞的分裂充满“生存智慧”
如何让T细胞生存得更长久是科学家孜孜不倦探索的方向之一，其实T细胞已经具备了让自己长寿的生存之道。
想象一下，假如T细胞正在与靶细胞战斗，TCR、CAR像双手一样牢牢锁住敌人的命门，这个时候T细胞会通过什么形式让自己分裂增殖呢？
我们的第一直觉可能是简单的一分为二，所有的物质平均分配，学名叫做对称细胞分裂（SCD），但是科学研究发现不对称细胞分裂（ACD）可能更有利于记忆细胞的形成。
以CAR-T细胞为例，科学家用了一种LIPSTIC的荧光标记技术来特异性标记形成免疫突触区域的CAR分子，激活后第一次有丝分裂期间LIPSTIC标记的CAR-T的活细胞成像证实，在有丝分裂期间，LIPSTIC标记完全保留在一个子细胞上，被定义为近端子细胞，而另一个子细胞保持无标记状态，被定义为远端子细胞。
研究发现近端子细胞继承了激活未分裂CAR-T细胞的表面蛋白质组，例如CD25等，细胞增大，其细胞代谢水平升高并且转变为糖酵解为主的代谢状态。
而远端子细胞则富集了内源性TCR和CD8等分子，后者表面蛋白质组类似于静止的CAR-T细胞，与静止T细胞相比，远端子细胞的代谢活性只有轻微的增加，主要依赖于氧化磷酸化。
为了测试在首次分裂CAR-T子代细胞不对称的功能相关性，研究人员比较了近端子细胞和远端子细胞在小鼠体内的寿命，研究结果发现近端子细胞表现出较短的体内寿命，远端子细胞体内作为长寿记忆CAR-T的前体长期存活，并且可以很好地压制肿瘤。
转录组学分析发现近端和远端子细胞激活了不同的转录程序，支持它们不同的分化和细胞状态轨迹，近端子细胞上调了与凋亡、增殖和效应细胞分化相关的转录因子，而远端子细胞则上调了与抗增殖和自我更新相关的转录因子。进一步，研究者通过CRISPR-Cas9技术和药物剥夺IKZF1，发现IKZF1对于远端子CAR-T细胞的细胞毒性功能和体内持久性至关重要。
另一项对记忆型CD8 T细胞的研发发现，随着TCR信号强度的增加，CD8 T细胞记忆潜能会降低。但在强TCR刺激下，ACD来源的单细胞会产生混合子代群体，而SCD来源的单细胞只会产生效应细胞群体，因此ACD对记忆细胞的生成起到了重要保护作用。
ACD可能不是CAR-T细胞分化的唯一机制，但研究结果可能有助于解决关于记忆T细胞是从效应T细胞还是从原始T细胞发育而来的争论，由于记忆CAR T细胞对临床结果的重要性，这些发现为优化CAR T细胞和其他T细胞免疫疗法提供了一个可操作的框架。
参考文献