SMARCA4缺失肺癌的诊断与治疗：专家详解最新研究进展与临床实践

SMARCA4缺失肺癌的诊断与治疗：专家详解最新研究进展与临床实践

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网易

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https://m.163.com/dy/article/JNNN6VMQ05534PN4.html

在肺癌的治疗领域，随着分子生物学与基因检测技术的快速发展，越来越多的罕见靶点突变被发现，其中SMARCA4缺失的肺癌逐渐引起关注。首都医科大学附属北京胸科医院肿瘤中心的林根教授，凭借其丰富的胸部肿瘤研究和治疗经验，为我们详细讲解了SMARCA4的生物学机制、诊断方法以及最新的治疗手段。

什么是SMARCA4？

SMARCA4是SWI/SNF染色质重塑复合体中的一个关键基因，在调控基因表达、细胞生长与分化中起着至关重要的作用。当SMARCA4基因发生突变或缺失时，可能导致肿瘤的发生和发展。

在多种肿瘤中都能观察到SMARCA4的异常，包括肺癌、肉瘤及其他类型的肿瘤。在肺癌中，SMARCA4缺失多见于大细胞癌和其他罕见的胸部肿瘤。

如何诊断SMARCA4缺失？

林教授将SWI/SNF染色质重塑复合体比作一个复杂的工具箱，其中SMARCA4就像是这个工具箱的一个重要零部件。如果这个“零部件”出现缺失或功能异常，会导致DNA转录过程的异常。

SMARCA4缺失一般情况下可以通过免疫组化技术检测BRG1蛋白（SMARCA4基因对应的蛋白）的表达情况来进行判断。如果检测不到BRG1蛋白的表达，通常可以推断SMARCA4存在缺失或突变。但SMARCA4缺失的诊断结合基因检测和免疫组化两种手段会更为完整。

SMARCA4缺失肺癌的临床特征

这类患者通常为重度吸烟者，且缺乏常见的驱动基因突变，如EGFR或ALK。这使得他们的治疗选择更加有限。此外，SMARCA4缺失的肿瘤往往呈现高度未分化的病理特征，尤其是在大细胞癌患者中，接近50%的病例都会出现SMARCA4缺失。

治疗策略：个性化治疗与联合治疗的必要性

在治疗SMARCA4缺失肺癌时，林根教授强调了个性化治疗的重要性。由于这类患者通常缺乏常见的驱动基因突变，靶向治疗的选择有限，因此治疗策略更多依赖于多药联合治疗。

免疫治疗

应作为基础治疗。对于大多数SMARCA4缺失肺癌患者，林教授推荐以免疫治疗为核心的联合治疗方案，尤其是在一线治疗中。研究表明，这类患者的PD-L1阳性表达率通常较高，肿瘤突变负荷（TMB）也相对较高，使他们更可能从免疫治疗中获益。

联合治疗

化疗和抗血管药物的作用。单一的免疫治疗效果可能不足，因此林教授提到，联合化疗和抗血管生成药物的治疗模式能显著改善患者的无进展生存期（PFS）。尤其是像贝伐珠单抗这样的抗血管药物，可以与免疫疗法相辅相成，进一步抑制肿瘤的血管生成，从而延缓疾病进展。

注意事项与副作用管理

虽然免疫治疗在SMARCA4缺失患者中具有潜在疗效，但也可能引发免疫相关的副作用。林教授建议，治疗过程中要密切监测患者是否出现免疫性肺炎等常见并发症，并在必要时及时采取干预措施，如使用激素类药物进行免疫抑制治疗。

新药物与临床试验的未来展望

随着分子生物学研究的不断深入，针对SMARCA4缺失肺癌的新药物和治疗方法正不断涌现。林教授分享了许多临床试验中的新药物，他特别强调，SMARCA4缺失患者要优先采用指南中标准治疗方案，在现有治疗方案出现进展之后，在主治医生的指导下，通过参加临床试验或者跨适应症尝试一些新的药物。

1. ATR抑制剂、EZH抑制剂与CDK4/6抑制剂
   这些新药物在基础研究中显示出对SMARCA4缺失肿瘤的抑制效果。特别是CDK4/6抑制剂在细胞周期调控中起着重要作用，ATR抑制剂则通过干扰DNA修复机制来抑制肿瘤生长。虽然目前这些药物尚处于临床试验阶段，但它们为未来的治疗方案提供了新的可能性。

2. 关于国内的SMARCA2蛋白降解剂SCR-9140
   是一种合成致死通路新分子。研究表明，SMARCA2蛋白降解剂SCR-9140，作用机制涉及了对细胞染色质重塑和DNA修复极为重要的蛋白复合物SWI/SNF，其催化功能由两个ATP酶—— SMARCA2 或SMARCA4承担。不少恶性肿瘤会发生SMARCA4缺失突变，而大多数健康细胞不具有这种突变，因此SMARCA2成为此类肿瘤的合成致死靶点，即抑制SMARCA2有望精准杀死SMARCA4缺失的肿瘤细胞，但对正常细胞伤害较小。

这些新型药物正处于临床前或早期临床试验阶段，未来有望为SMARCA4缺失的患者提供新的治疗选择。林教授鼓励患者关注并积极参与这些新药物的临床试验。对于那些已经经历标准治疗失败的患者，参加临床试验不仅可以获得最新的治疗机会，还能为新药物的研发和验证做出贡献。

患者互动与真实案例解析

在直播的后半段，林教授对多位患者的具体病情进行了详细解答，并结合他们的基因检测报告，提供了个性化的治疗建议。以下是几个具有代表性的案例：

案例1：免疫治疗后的放射性肺炎管理

一位SMARCA4缺失的肺癌3B期患者，PD-L1表达70%，初始治疗采用培美曲塞加卡铂和帕博利珠单抗四个周期后，进行了根治性调强放疗。当前状况：肺炎二级体感较好，影像学显示有放射性肺炎可能，已等待康复四个月。

林教授建议：

1. 排除免疫性肺炎：需先排除是否合并免疫性肺炎，因为放疗可能会激发放射性肺炎并加重免疫性肺炎。处理方式通常为激素治疗。
2. 维持治疗：待肺炎好转后，再考虑是否继续免疫治疗维持。严重免疫性肺炎发生概率约为8%，需权衡利弊。
3. 复发风险：即便胸部控制良好，仍有可能出现远处转移。建议每半年进行一次全面检查，包括骨扫描和磁共振成像。

案例2：靶向药物与免疫治疗的联合应用

另一位患者免疫组化SMARCA4缺失，同时c-MET高表达，PD-L1表达80%，同时基因检测报告显示EGFR19缺失突变，合并TP53突变，EGFR原生扩增，患者初次治疗使用奥希替尼，仅4个月后就出现脑部进展，咨询后续该如何处理。

林教授首先指出：
像上面这位患者的突变情况比较复杂，同时存在EGFR19和c-MET扩增以及PD-L1高表达，即使一线使用奥希替尼有效果，患者也不要掉以轻心，而是要及时与主治医生沟通，在奥希替尼有效期间可能就要加入MET靶向药，或加入化疗或抗血管生成药物，以延长PFS时间。针对这种复杂的治疗情况，林教授再次强调了联合治疗的重要性。

案例3：关于术后辅助治疗

一位SMARCA4缺失的1B期患者，是否有必要术后辅助治疗，是否可以根据MRD结果再决定术后治疗？

林教授给病友逐条讲解：
术后辅助治疗的几种方式以及对应该1B期患者应该如何选择：
（1）术后辅助化疗，对于1B期患者来说，与不化疗相比没有获益，所以术后辅助化疗不用考虑；
（2）术后辅助靶向治疗，目前只是针对EGFR和ALK突变的患者，这个患者没有驱动基因，所以也不用考虑；
（3）术后辅助免疫治疗，作为1B期的术后患者，也没有必要采用辅助免疫治疗

综合结论就是，术后不用进行辅助治疗

结束语与展望

直播的最后，林根教授对所有参与的患者及家属表示了感谢，并送上了祝福。他鼓励大家保持信心，认为随着医疗技术的进步，癌症治疗的前景将更加光明。他提到，新药物和新疗法的研发正处于“井喷式”发展阶段，未来将有更多的治疗选择能够显著改善患者的生存质量。

携手抗癌，迎接新希望。林教授强调，无论是医生还是患者，都在共同面对癌症这一强敌。通过携手努力，不断学习和探索，我们一定能够为每一位患者找到最合适的治疗方案，创造更长的生存期和更好的生活质量。

本文原文来自网易新闻