【JAMA】重磅综述：原发性血小板增多症

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【JAMA】重磅综述：原发性血小板增多症

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原发性血小板增多症（ET）是一种克隆性骨髓增殖性肿瘤，以血小板过度产生为特征，与血栓形成和出血风险增加相关。JAMA近日发表综述，概述了原发性血小板增多症的流行病学、临床表现、诊断、治疗和预后。

流行病学

发病率：在美国，ET的年发病率为1.55/10万人，瑞典一项基于人群的研究显示为1.6/10万人。
基因变异：约90%的ET患者存在激活JAK-STAT信号通路的基因变异，包括JAK2（64%）、CALR（23%）和MPL（4%）。
年龄：中位诊断年龄为59岁。40岁以下诊断的患者中位总生存期超过35年。
并发症风险：ET患者动脉血栓风险为11%，静脉血栓风险为7%，出血并发症风险为8%。血栓风险在有血栓病史、年龄超过60岁、JAK2基因变异和心血管危险因素（如高血压、糖尿病、高脂血症、吸烟）的患者中增加。

临床表现

超过50%的患者无症状，通常因血常规检查发现血小板增多而偶然诊断。29%的患者存在微循环症状（如红斑性肢痛症、肢端感觉异常、视力模糊或头痛）。诊断时可出现脾大（12%）、动脉血栓（14%）、静脉血栓（8%）和大出血（4.5%）。

诊断

诊断标准：国际共识分类和世界卫生组织标准包括4个主要标准： (1)血小板增多（血小板计数≥450×109/L），(2)骨髓检查显示成熟形式的巨核细胞增殖，(3)排除其他髓系肿瘤，(4)存在JAK2、CALR和MPL驱动变异。然而，前3个主要标准加上没有继发性血小板增多的证据也足以诊断原发性血小板增多症。
鉴别诊断：鉴别诊断包括骨髓增殖性肿瘤（如真性红细胞增多症、原发性骨髓纤维化、慢性髓性白血病）、炎症性疾病（如类风湿关节炎、系统性红斑狼疮）、感染、脾切除、缺铁性贫血和实体瘤（如肺癌）。
基因检测：建议对血小板增多的患者进行JAK2、CALR和MPL基因变异检测。

血栓风险分层

ET的治疗主要基于血栓风险分层，目的是降低血栓发生率。目前治疗ET的疗法均无法预防白血病或纤维化转化，或改善生存率。

IPSET-Thrombosis评分：用于评估血栓风险，包括4个风险类别：极低危（年龄≤60岁，无血栓病史，JAK2野生型）、低危（年龄≤60岁，无血栓病史，JAK2基因变异）、中危（年龄>60岁，无血栓病史，JAK2野生型）和高危（有血栓病史或年龄>60岁且有JAK2基因变异）。

治疗

低危患者：大多数ET患者建议使用低剂量阿司匹林（81-100 mg/d）以降低动脉和可能的静脉血栓风险。但对于极低危且无心血管危险因素的患者或三阴性（无JAK2、CALR或MPL变异表达）患者，可能不需要阿司匹林治疗。对于阿司匹林治疗下仍有症状的患者，也可考虑添加羟基脲或其他减细胞药物，如聚乙二醇干扰素，并调整剂量以达到缓解症状的目标血小板计数。对于低血栓风险原发性血小板增多症患者，存在极端血小板增多（定义为血小板计数大于1000×109/L）与血栓风险增加无关，不需要使用减细胞治疗。
中高危患者：对于高危患者（有血栓病史或年龄>60岁且有JAK2变异），建议使用羟基脲等细胞减少药物以降低血栓风险。年龄大于60岁且血栓形成风险中等的患者可能无法从减细胞治疗中获益，特别是在没有心血管危险因素的情况下。对于低危原发性血小板增多症且没有极端血小板增多的患者，羟基脲的治疗价值似乎有限。
血栓患者的治疗：发生静脉血栓的原发性血小板增多症患者通常与没有原发性血小板增多症的静脉血栓患者相似。一旦确诊深静脉血栓/肺栓塞，应采用DOAC或LMWH进行全身抗凝。对于动脉血栓，无禁忌（如频繁的粘膜出血和胃溃疡）的患者应接受抗血小板药物（如阿司匹林）。阿司匹林和另一种抗血小板药物（如氯吡格雷、双嘧达莫）的双重抗血小板用于原发性血小板增多症患者复发性卒中或短暂性脑缺血发作的二级预防，目前无证据。尽管尚无前瞻性临床试验评估系统性抗凝或减细胞治疗在血栓患者中的总体获益，但大多数患有肠系膜或脑静脉血栓形成的原发性血小板增多症患者通常会接受LMWH治疗1至3个月，随后使用维生素K拮抗剂或DOAC进行长期抗凝治疗，除非出现某种状况或合并症改变风险-获益平衡。
获得性血管性血友病综合征：原发性血小板增多症患者可能由于von Willebrand因子（VWF）降解加速而发展为获得性血管性血友病综合征（AvWS）。对于原发性血小板增多症患者，一般不建议进行AvWS筛查，但极端血小板增多症（血小板计数≥1000×109/L）患者除外，该情况发生率为16%至26%，且与出血易感性增加相关。对于VWF活性明显降低而无出血迹象的原发性血小板增多症患者，部分专家建议避免或推迟阿司匹林治疗，直到VWF异常通过减细胞治疗得到纠正。
妊娠与激素相关血栓和出血风险：原发性血小板增多症患者的妊娠结局主要来自回顾性研究。使用低剂量阿司匹林预防早孕期流产的潜在获益需要通过前瞻性临床研究来验证。不建议在妊娠期和哺乳期使用羟基脲（妊娠风险类别D）或anagrelide（妊娠风险类别C）。诊断原发性血小板增多症时使用口服雌激素类激素治疗和未使用该治疗的患者血栓发生率相似，且在诊断后继续使用激素治疗的患者与停用激素治疗的患者之间的血栓发生率也相似。
围手术期治疗：对于原发性血小板增多症患者的围手术期管理，应采用涉及血液科和外科的多学科方法，以评估计划手术的血栓和出血风险。有专家建议，在高危患者中，术前血小板计数目标应低于450×10⁹/L，而在低危患者中应低于600×10⁹/L，以降低血栓和出血风险；低危患者达到目标血小板计数可能需要短期使用羟基脲治疗。目前缺乏关于原发性血小板增多症患者围手术期使用阿司匹林或抗凝治疗的证据，因此专家建议，对于原发性血小板增多症患者，围手术期是否继续或停止使用阿司匹林以及手术后是否重新开始使用阿司匹林的问题，应遵循没有原发性血小板增多症患者的现有指南。对于大多数接受手术的原发性血小板增多症患者，继续进行减细胞治疗和阿司匹林治疗可能是合理的，除非正在接受高出血风险的手术。

预后

生存数据：诊断ET后，女性中位总生存期为39年，男性为31年；50至70岁诊断的女性中位生存期为21年，男性为20年；70岁以上的女性中位生存期为11.2年，男性为8.4年。
进展：从诊断起中位8.5年后，约10%的患者进展为骨髓纤维化，约3%进展为急性髓性白血病。
死亡原因：包括心血管疾病、进展为急性髓性白血病或骨髓纤维化、感染、出血和其他恶性肿瘤。
风险模型：IPSET模型、Triple A(AAA)模型和MIPSS-ET模型用于评估生存风险，考虑因素包括年龄、白细胞计数、血栓史和基因变异（例如SF3B1、SRSF2、U2AF1、TP53）等。