吃不饱的天使——与“致命食欲”斗争的小胖威利
吃不饱的天使——与“致命食欲”斗争的小胖威利
导读：Prader-Willi综合征（小胖威利综合征）是一种常见的肥胖综合征，但同时也是一种罕见病。本文将详细介绍这种疾病的定义、发病率、发病机制、临床表现以及治疗方法，帮助读者更好地了解这一疾病。
什么是Prader-Willi综合征？
Prader-Willi综合征，俗称小胖威利或机器猫病，学名Prader-Willi syndrome, 缩写为PWS，是最常见的肥胖综合征。
1887年，Langdon-Down描述了首例疑似PWS的女孩，70年后，Prader及其同事报道了一系列具有相似表现的患者，为了铭记历史上两位的贡献，所以该病也称Prader-Willi-Labhart综合征。
下面来一段塑料口诀简单介绍下PWS：
孩子小，胃口大
咬指甲，脾气拗
柔弱无力发育缓
看见食物动作快
幼时学习慢一拍
成年肥胖多阻碍
医家尚无有效方
了解关爱不可断
图源：动画片《你不知道的小胖威利》
身边Prader-Willi综合征的孩子多吗？
PWS虽然是最常见的肥胖综合征，但也是一种罕见病。国外报道这个疾病的发病率约为1/12000-1/25000，目前国内缺乏相关的数据统计，如果按国外报道的发病率，中国预计有5-10万患者，每年将新增1500-4500例[1]。发病的人群中男孩女孩比例差不多，不同国家地区之间也没有很大差别。所以一个PWS“小天使”不是那么容易被发现的。
Prader-Willi综合征是怎么发病的？
PWS是第一个归因于基因组印记缺陷的遗传性疾病。遗传性疾病大家相对熟悉，大部分是基因出了问题，可基因组印记是什么呢？众所周知，人类拥有两套染色体，一套来自父亲，一套来自母亲，卵子受精形成受精卵时，来自父母双方的染色体融合在一起，共同指导性状的表达。“基因组印记” 是指父方和母方的等位基因在通过精子和卵子传递给子代时发生了修饰，使带有亲代印记的等位基因具有不同的表达特性。
胚胎发育好比一个生产线，而基因组印记就好像来自不同设计师的蓝图被盖上了不同的印章，标记了它们能否用于指导生产。比如，某些来自母亲的基因被标记了不可使用，相关性状只能由父源基因指导表达，而当来自父亲的基因发生缺失时就会出现疾病表型。
PWS就是染色体15q11.2-13缺失父源等位基因导致[2]，病因还可具体分为父源染色体15q11.2-13缺失（65%-75%），母源单亲二倍体（20%-30%），以及印记中心缺陷（约2%）。染色体15q11.2-13区域发现了多个致病基因。目前认为PWS的主要临床表现是由父源SNORD116-1(HBII-85)“核仁小RNA”(snoRNA)簇缺陷导致[2][3]。snoRNA是非编码分子，负责指导核糖体RNA和其他核小RNA的转录后修饰。
P:父源 M:母源
（Prader-Willi综合征基因缺陷机制）
怎么识别孩子是Prader-Willi综合征而不是单纯肥胖？
“小胖威利”的外貌会和一般孩子不太一样，具体表现为：杏仁眼、小嘴、上唇薄、嘴角向下、小手小脚、身材矮小、皮肤白皙等。随着年龄增长和生长发育，“小胖威利”不同于其他孩子的地方会越来越多。
出生前：一个PWS“小天使”在降临前就会有一些不一样的表现了，包括胎动减少、体重偏低、羊水过多、臀位，以及宫内发育不对称等。但这些表现往往并不能用来确诊PWS。
婴儿期：PWS患儿在婴儿期主要表现为肌张力减低，哭声细弱，吮吸也没有力气。不会哭、不会吃奶给喂养带来很多困难，许多PWS患儿由于没有得到充足的营养婴儿期生长要慢很多。而PWS男宝宝则存在隐睾（睾丸位置发育异常，无法下降至正常阴囊位置）。
幼儿期：随着生长发育的不断进行，除了没有力气，其他的问题也会逐渐暴露出来，孩子学习说话、走路以及其他技能都要慢一些。随着年龄增长，“小胖威利”食欲逐渐旺盛，如果家长不加以限制进食孩子的体重会迅速增长而出现肥胖。由于幼儿时期的喂养困难，许多家长会认为之后的食欲增长是好现象而延误就诊，因此适度喂养并按时到儿童保健医生处进行评估非常重要。
儿童期早期：PWS患儿肌张力过低通常持续存在，由于缺乏生长激素和性激素以及难以控制的过度进食，“小胖威利”看起来肥胖矮小，并会逐渐出现脾气暴躁、固执、爱争辩、爱说谎等性格特点。患PWS的孩子可能在学习等方面有些落后，但在找食物这件事上会比其他孩子“聪明100倍”。爸爸妈妈要格外费心力去严格监控孩子每天吃了什么、吃了多少，以免一系列致命的肥胖并发症威胁孩子的健康。
儿童期晚期与青春期： PWS患儿可能会提早出现阴毛和腋毛，但女孩月经初潮会推迟，男孩睾丸下降要晚一些，而月经初潮推迟也可能是由于肥胖导致。PWS青少年和成人中的常见问题包括肥胖的其他并发症(例如，睡眠呼吸暂停、肺源性心脏病、糖尿病和动脉粥样硬化)、性腺功能减退症(骨质疏松)及行为问题。高达25%的PWS患者存在癫痫，37%的PWS患者会出现脊柱侧凸。
成人期：PWS患者成年期的主要问题为肥胖及其并发症，包括心血管问题、糖尿病和睡眠呼吸暂停。大多数患者随着年龄增长，还会出现身体机能和心理功能的衰退。
如何帮助Prader-Willi综合征的患者？
对于PWS患者而言最重要的是来自家庭的支持：
婴幼儿期：由于PWS宝宝多有吮吸无力，因此家长可能需要在医师指导下通过鼻饲管定时喂养，保证足够的热量摄入。同时，由于患儿存在一定程度的吞咽困难，家长在喂养过程中要保持足够的耐心，可以轻抚宝宝胸口帮助食物下行。相较同龄儿，PWS宝宝需要更多睡眠。PWS宝宝哭声较弱，因而家长要付出更多的心力，给予孩子更多关注。PWS患儿由于生长发育受限，认知、语言、运动以及技能学习都会慢于同龄儿，需要更多来自家人的鼓励和关怀，但也注意不要过度保护。为了帮助孩子的认知发育和身体发育，还可采取其他措施。强化躯体训练和技能训练可帮助改善肌张力和肌力。言语疗法可能有助于改善吞咽、交流和发音功能。
儿童期至成年：通过严格限制食物摄入控制肥胖是有效治疗PWS的基础[4]。这个阶段，为了避免过度进食导致的肥胖，家长需要帮助孩子建立良好的饮食习惯，应用低热量饮食同时注意补充维生素和钙。偷窃和储藏食物在PWS患者中很常见，即使患者在其他方面表现良好时也可能发生，家长在“严防死守”之余也要认识到，这是疾病的表现之一，不要对孩子过分苛责。肥胖的药物治疗和外科减重手术通常不推荐。
此外，值得注意的是，PWS患者特别需要来自家庭、学校、工作场所以及社区的大量支持，甚至那些智商在正常范围的PWS个体，也需要终生的饮食监管。
PWS患者需要来自家庭与社会的大量支持
图源：动画片《你不知道的小胖威利》
医疗机构对PWS的治疗需要多学科协作：
生长发育评估要贯穿患者整个发育过程，包括体重、身长/身高、BMI、腰围、皮褶厚度（如有条件）、身体成分、运动智力语言发育评估等[5]。
生长激素缺乏是PWS的原发性异常，可考虑生长激素的替代治疗以改善矮小、帮助发育、提高生活质量。除外禁忌后宜早开始治疗。
性腺功能减退是PWS的普遍特征，表现为黄体生成素和抑制素B降低、卵泡刺激素升高，约2/3的男性患儿表现为隐睾。如果患者存在性腺功能减退的症状，包括第二性征不发育或骨密度降低，应对其进行性激素疗法，并尽可能咨询内分泌科医生。
PWS患者出现其他合并症的风险增高[6]，如骨质疏松、甲减、肾上腺功能减退、2型糖尿病、睡眠呼吸暂停、脊柱侧凸等。出现上述疾病需要给予相应对症治疗。
有些家长也许会问，“小胖威利”的弟弟妹妹得PWS的风险有多高？首先，患者弟妹得PWS的概率不全是50%，具体的风险取决于患者本身的分子缺陷类型，需要根据基因检测结果进一步分析确定。
疾病罕见但爱不罕见，已有很多国际、国内组织为与PWS斗争的家庭提供了帮助、支持，期待更多的人了解、认识罕见病，共同点亮罕见病患者生命的色彩。
参考文献
[1] 赵玉沛,张抒扬.中国第一批罕见病目录释义[M].北京:人民卫生出版社,2018.
[2] Sahoo, Trilochan et al. “Prader-Willi phenotype caused by paternal deficiency for the HBII-85 C/D box small nucleolar RNA cluster.” Nature genetics vol. 40,6 (2008): 719-21.
[3] Duker AL, Ballif BC, Bawle EV, et al. Paternally inherited microdeletion at 15q11.2 confirms a significant role for the SNORD116 C/D box snoRNA cluster in Prader-Willi syndrome. Eur J Hum Genet. 2010;18(11):1196-1201.
[4] Miller JL, Lynn CH, Driscoll DC, et al. Nutritional phases in Prader-Willi syndrome. Am J Med Genet A. 2011;155A(5):1040-1049.
[5] Duis J, van Wattum PJ, Scheimann A, et al. A multidisciplinary approach to the clinical management of Prader-Willi syndrome. Mol Genet Genomic Med. 2019;7(3):e514.
[6] Pellikaan K, Rosenberg AGW, Kattentidt-Mouravieva AA, et al. Missed Diagnoses and Health Problems in Adults With Prader-Willi Syndrome: Recommendations for Screening and Treatment. J Clin Endocrinol Metab. 2020;105(12):e4671-e4687.
本文原文来自中国医学科学院阜外医院