李清国教授：重视直肠癌前切综合征的诊治
李清国教授：重视直肠癌前切综合征的诊治
直肠癌是我国常见的恶性肿瘤之一，随着直肠癌诊疗技术的发展，低位或超低位保肛已越来越成为可能，永久性造口的比例随之减少，患者的生存时间得以延长，但直肠癌低位前切除术及超低位保肛术后，约有70%~90%的患者会出现一系列不同程度的排便相关肠道功能改变的症状群，严重影响了患者的生活质量，这一系列症候群被称为前切除综合征（ARS）或低位前切除综合征（LARS）。
LARS的定义与诊断
2012年Lancet Oncol将LARS定义为“直肠低前切除术后肠功能紊乱，导致生活质量受损”，但因该定义较为宽泛，没有明确的标准，对于个体症状差异化明显的LARS患者实用性不强。因此，2020年LARS International Collaborative Group发表共识，区分了LARS诸多临床表现中的症状和结果，重新将LARS定义为“进行直肠低前切除术后，患者出现至少具有一种上述症状并导致至少一种上述结果，即症状和结果间存在因果关系的患者才能被诊断为LARS”。
低位直肠癌前切除术后发生LARS的危险因素
低位直肠癌前切除术后LARS是不同病因和病理生理机制导致的，目前认为与LARS的发生密切相关的危险因素主要有以下几个方面：
吻合口位置：总体而言吻合口位置越低出现LARS的概率越大，不同文献报道界定吻合口距肛门距离和严重LARS发生率的关系有差异。一般认为吻合口距肛门＜5 cm患者LARS发生率显著高于距肛门5≥ cm的患者，发生概率相差5.3倍。ISR对比TME手术后LARS评分大于20分分别为73.2%和58.4%，P=0.001。
新辅助治疗：多数研究认为放疗会影响直肠肛门功能，是LARS发生的一个独立影响因素。当然也有学者认为放疗虽然会增加LARS发生风险，但并不是一个独立的影响因素。而新辅助化疗不会增加LARS的发生概率。
预防性末端回肠造口：Meta分析显示预防性末端回肠造口显著增加严重LARS发生风险（OR 2.84，95%CI：1.7~4.75，P<0.001）。
预防性回肠造口回纳时间：预防性造口回纳时间超过12个月，严重LARS发生率增加3.7倍。6个月内回纳造口是LARS的一个保护性因素（OR 0.2，P<0.01）。Meta分析提示严重LARS患者造口回纳时间显著长于无或轻度LARS直肠癌患者。
盆底及神经肌肉损伤，消化道重建后顺应性下降及异物刺激如吻合钉、锁扣夹、缝线等都可能会造成低位直肠癌前切除术后LARS的发生。
LARS的评估系统
LARS作为一系列主观性症状群，由患者自身做出的评估和分级才是“金标准”。一旦临床确诊LARS，通常使用LARS评分或MSKCC BFI评分和至少一个涉及患者生活质量的量表（EORTC-QLQ-C30/QLQ-CR38）对患者进行评估，如果患者出现急迫失禁类型的LARS，则可以使用评分系统如Wexner失禁分级量表和粪便失禁严重程度指数来补充特征症状的评估。此外，考虑到直肠癌术后生理学改变，肛管直肠测压、肌电图、超声等也有一定价值。
LARS评分
LARS评分包括5个简单问题，将患者分为“无LARS”、“轻度LARS”和“重度LARS”三类。具有简便易行的优势，因此可以作为LARS筛查的首选工具。但需要指出的是LARS评分高不等同于患者主观感受肠道功能异常严重，如排便失禁被认为是LARS最影响生活质量的症状，还需结合Wexner失禁评分。此外，该评分不包括针对个人生活质量指标，常存在明显年龄和性别差异。并且低位前切还会有性功能障碍、排尿功能障碍等，因此还需结合相关生活质量评分。
MSKCC BFI评分
MSKCC BFI评分包括18个项目，涉及各种与LARS相关的问题。相对综合评分而言，该量表更加全面且严谨。但该评分未对不同症状设置权重，且该评分系统非常耗时，所以多用于研究目的。
大便失禁的Wexner评分系统
该评分系统，总分为0者说明肛门控制功能完全正常；总分≤10分者定义为大便控制功能良好；总分>10分者定义为存在大便控制功能差；总分为20分者为完全失禁。
LARS的综合治疗
对于LARS的综合治疗，复旦大学附属肿瘤医院团队提出LARS临床规范化管理的逐步分类模型（图1），根据LARS的类型，逐步采用一、二、三线分阶治疗。
自我行为管理和饮食调整
虽然目前没有证据明确这类措施在控制症状方面的有效性，但其没有副作用和并发症，并且其本身就是应该提倡的健康生活方式。
饮食调整主要是增加膳食纤维，避免食用可能软化粪便的食物，如咖啡因、柑橘、辛辣食物和酒精。此外还要多注意补充水分，适量增加运动，如提肛训练等。
药物治疗
药物治疗是LARS的一线治疗方案，常用药物包括洛哌丁胺、拉莫司琼、阿托品、消旋山莨菪碱等，多通过抑制肠道异常高频运动对症治疗急迫失禁型LARS，这些药物的临床数据大多来源于其他胃肠道疾病对排便失禁的治疗，如IBS。此外，也有学者指出LARS可能是肠腔细菌环境的改变引起的，但是一项前瞻性，随机对照临床研究探索了益生元补充剂对直肠癌前切除术后ARS的影响，结果证明益生菌的使用并未改变与ARS相关的术后肠功能。
洛哌丁胺：洛哌丁胺是一种μ-阿片受体激动剂，是LARS最常用的处方药。通过抑制肠道平滑肌的收缩，减少肠蠕动，减少肠壁神经末梢释放乙酰胆碱，通过胆碱能和非胆碱能神经元局部的相互作用直接抑制蠕动反射，增加肛门扩约肌的张力，从而抑制大便失禁和便急。对排便频率增加和排便失禁症状最有效，可有效改善粪便频率、减缓肠道收缩和传播。但因其会延长食物在小肠的停留时间，促进水、电解质等吸收，对于同时具有排空障碍型LARS的患者应谨慎使用，因为可能加剧患者的便秘情况。
5-HT3拮抗剂：5-HT3拮抗剂可以减少低位前切术后代直肠的过度运动，尤其是痉挛性收缩。这类药物在治疗IBS排便失禁中效果较好，多项临床试验研究证实此类药物的疗效与安全性。研究表明，拉莫司琼可减少严重LARS患者比例，治疗4周后（5 μg/d），Wexner失禁评分、排便急迫程度和每天排便次数均有明显改善，且仅7%的患者报告了潜在副作用，主要为便秘或排便困难。但相关研究多纳入男性患者，拉莫司琼疗法对女性患者的安全性与可行性仍需进一步验证。
灌肠
机械冲洗远端结直肠，可延迟直肠排空，用于改善排便失禁和直肠排空障碍。此方法患者的依从性、满意度、肠功能和生活质量方面均有明显改善，安全性高。该疗法的作用时间可长达一天以上。
目前研究多采用6个月的疗程，部分LARS管理协作组推荐在术后30天就采取TAI，而另一些则建议等待6个月后再评估。较多使用TAI的患者会在312个月之间停止治疗。初始推荐500 ml液体灌肠，200300 ml/min速度，后续可逐渐增加到1 L，具体因人而异。目前，灌肠的具体频率、药物用量及灌肠停止后是否有长期改善作用均尚未明确。
多模式盆底康复训练
盆底康复（PFR）训练通过恢复肌肉力量、骨盆收缩的协调、降低患者感知直肠扩张的阈值等方式改善一线管理失败患者的肠功能，包括盆底肌肉训练、生物反馈训练和直肠球囊训练。多项研究认为多模式盆底康复（包括至少一种以上PFR治疗）能够对患者的大便频率、失禁发作、以及生活质量有显著改善。
神经电刺激
神经电刺激包括植入神经刺激如骶神经刺激和无创神经刺激如胫骨后神经刺激、经皮胫神经刺激。骶神经刺激的作用机制被认为可能是直接作用于肛门括约肌等效应器，改善肛门的自制功能，使肛门的内外括约肌、盆底肌的收缩运动相协调。
关注患者心理情况
除了上述治疗方式以外，临床医生还应积极借助各项标准化问卷，关注患者的心理状况，如可以借助7项广泛性焦虑障碍量表（GAD-7）、患者健康问卷抑郁量表（PHQ-9）、失眠严重指数（ISI）、认知功能缺陷自评量表（PDQ-5）、结直肠癌患者生存质量量表（EORTC QLQ-CR29），评估患者的焦虑、抑郁、睡眠、认知及生活质量。
针对LARS，目前复旦大学附属肿瘤医院也正在开展两项前瞻性临床研究，包括李心翔教授为PI的“益生元补充剂（NZFOS）对直肠癌前切除术后ARS的影响：一项前瞻性、随机、平行、对照临床研究”和李清国/冯威教授共同发起的“低位直肠切除后综合征（LARS）患者的心理状况调查”，我们也期待相关研究结果能为LARS的临床诊治提供高级别的循证医学依据。