带状疱疹疫苗的研究与应用进展
带状疱疹疫苗的研究与应用进展
带状疱疹是一种常见的急性皮肤病，主要发生在老年人等免疫力低下的人群中。随着人口老龄化加剧，带状疱疹的发病率逐年上升，因此对带状疱疹疫苗的需求也越来越迫切。本文综述了带状疱疹的发病机制、疫苗研发进展及应用情况，为疫苗的研发和带状疱疹的预防提供参考。
水痘-带状疱疹病毒概述
水痘-带状疱疹病毒（Varicella Zoster Virus，VZV）属于疱疹病毒亚科，是人疱疹病毒3型，是一种双链DNA病毒，病毒颗粒大小为150-200nm，病毒糖蛋白E（gE）是宿主免疫系统识别的主要糖蛋白。
VZV的初次感染通常发生在幼儿期，表现为水痘。据报道，全世界50岁以上人群中约99%的血清VZV呈阳性反应。病毒感染人体后会潜伏在神经节的神经元内，呈隐匿性感染。当机体免疫力下降时，病毒会再次活化并大量复制，在周围感觉神经及其支配的单侧皮节引发免疫反应，导致以红斑、簇集分布的水疱以及神经痛为主要特征的带状疱疹。
图1 水痘-带状疱疹病毒感染的不同阶段
带状疱疹的发病率与并发症
带状疱疹的发病率在全球范围内呈上升趋势。在北美，发病率增长了3-5倍，全人群发病率达到25%-30%。带状疱疹的发病率随年龄增长而升高。在欧洲，每1000人中发病率约为2.0-4.6人，80岁以上老年人的发病率可达到每1000人10人。
在中国，带状疱疹的发病率与欧美国家相似，50岁以上人群的发病率约为每1000人2.66人，80岁以上老年人的发病率达到每1000人8.55人。
带状疱疹后遗神经痛（Post Herpetic Neuralgia，PHN）是带状疱疹最常见的并发症，表现为烧灼样疼痛或电击样痛，部分患者还会出现瘙痒性疼痛。传统定义为皮疹发作后90天疼痛仍在持续，但目前有人认为应为确定皮疹发作后1-6个月不等。PHN的发病率在5%-30%之间，当患者年龄超过85岁时，发病率可高达50%。
带状疱疹的发病机制
带状疱疹的发病机制与机体的特异性T细胞免疫水平降低密切相关。当免疫力下降，如年龄增大、HIV感染和患有慢性肾病等疾病时，带状疱疹的发病率显著上升。研究表明，CD4+T细胞在控制带状疱疹中起至关重要的作用。在带状疱疹和PHN患者中，CD4+T细胞和CD4+T/CD8+T细胞比例明显下降，而调节性T细胞（Treg细胞）的比例则明显升高，这会抑制病毒特异性CD4+T细胞的抗病毒功能。
疫苗的研发
接种疫苗是控制水痘的有效和可靠预防手段。1974年，日本大阪大学Takahashi等人成功研发了水痘减毒Oka株，即现在国内外上市的水痘疫苗。该疫苗为冻干减毒活疫苗，每剂病毒量不少于2000PFU，能诱导一定的中和抗体。
2006年，美国FDA批准上市的首个带状疱疹疫苗Zostavax，同样为Oka减毒株，每剂病毒量为19400PFU，是水痘减毒活疫苗的10倍。临床结果显示，该疫苗在60岁以上人群中能降低51%的带状疱疹发病率，减少61%的疼痛压力，降低67%的PHN。但该疫苗的保护率随年龄增长而显著下降。
2017年，美国FDA批准上市的重组带状疱疹疫苗Shingrix，是GSK公司研发的新型重组蛋白疫苗，含有中国仓鼠卵巢细胞表达的gE糖蛋白和新型佐剂AS01B。Ⅲ期临床试验结果显示该疫苗的整体有效性为97.2%，且保护率持续3年而不下降。研究显示，该疫苗能诱导出明显高于VZV减毒活疫苗的VZV特异性CD4+T细胞水平，且在6年后受试者的gE/AS01B特异性CD4+T细胞水平仍比接种前高3.8倍。
疫苗的应用
带状疱疹疫苗Shingrix已在美国、欧盟和日本等国家批准上市，推荐用于50岁及以上免疫功能正常的老年人群体预防带状疱疹及其相关并发症。该疫苗于2019年5月被有条件批准在中国上市，用于50岁及以上成人预防带状疱疹。
美国默沙东公司生产的带状疱疹减毒活疫苗Zostavax已经在欧盟、美国、加拿大和澳大利亚等52个国家得到批准，但尚未在我国上市。研究显示，Shingrix在预防带状疱疹及其相关并发症方面优于Zostavax。
结语
带状疱疹的发病机制与细胞免疫（特别是CD4+T细胞）密切相关。在疫苗研发中，需要同时考虑体液免疫和细胞免疫两方面。虽然Shingrix疫苗有很好的保护率，但其配方复杂，佐剂产能有限，导致疫苗供应不足，亟待完善。
本文原文来自《微生物与感染》杂志，2020年第15卷第3期，作者李计来和徐静。