《科学》《细胞》双期刊重磅：破解细胞分裂关键机制，为癌症和神经系统疾病带来新希望
《科学》《细胞》双期刊重磅：破解细胞分裂关键机制，为癌症和神经系统疾病带来新希望
细胞分裂是生命的基础过程，其精确调控对于维持健康至关重要。近期，《科学》和《细胞》杂志分别发表了两项突破性研究，揭示了细胞分裂过程中的关键机制，为理解癌症和神经系统疾病提供了新视角。
近日，《科学》与《细胞》杂志上的两篇论文分别从两个角度揭示了细胞分裂的细节机制，他们的发现不仅让我们认识到细胞“一分为二”时的精密调控，更是为理解癌症、神经系统疾病带来了全新见解。
有丝分裂的“秒表”
发表于《科学》杂志的研究由加利福尼亚大学圣地亚哥分校与冲绳科学技术大学院大学（OIST）的科学家合作完成，他们关注的是有丝分裂过程，这是真核细胞分裂产生子细胞的关键，同时有丝分裂时会伴随纺锤体出现、染色体排列和平均分配的特点，这些我们在生物学课本上都有所了解过。
新研究中，研究者从一个特殊的角度来审视了有丝分裂，那就是时间。正常情况下，细胞完成有丝分裂的时间约为30分钟，但当细胞存在一些缺陷时，会让染色体组装、分离的时间延长，但细胞是如何感知和记录这种异常的呢？
作者发现了一个特殊的复合物，他们将其命名为有丝分裂“秒表”（Mitotic Stopwatch）， “秒表”复合物含有3个部分，p53蛋白、USP28以及p53结合蛋白。正常情况下该复合物不会出现，当有丝分裂超过30分钟时它们才开始逐渐累积，并且延迟时间越长，细胞中的“秒表”复合物水平越高。
图片来源：123RF
细胞完成有丝分裂后，这些复合物能够继续保留在子细胞中。根据作者的观察，少量的“秒表”复合物对细胞的继续生存与分裂影响不大，但是过多的复合物会引起细胞生长停滞、甚至凋亡。这也说明，细胞通过这一监管机制决定带有缺陷的细胞能否继续生存下去。
值得一提的是，p53原本就是一种肿瘤抑制因子，它能够防止潜在的异常细胞增殖，而新研究再次给p53的调控机制添上了一笔。作者指出，“癌细胞的有丝分裂通常更长，并且伴有更多缺陷，但不幸的是‘秒表’复合物中的p53在癌细胞中还会突变，这再一次减少了身体对癌细胞的管控。”未来通过激活这一复合物，或许能从一种全新角度带来癌症治疗研发。
DNA复制谜题
谈到细胞分裂，另一个关键的部分便是DNA复制。准确地对DNA进行拷贝，以及在恰当的节点开始和停止复制也是细胞存活的关键。最近，来自宾夕法尼亚大学的研究人员在《细胞》发表的研究就解开了这其中的一个谜团。
我们通常会将DNA复制当作一个整体来讨论，但从分子层面来说，DNA的两条链复制情形并不一样。因为DNA两条链是反向平行的，而DNA聚合酶合成方向是5’到3’，这意味随着复制叉移动，有一条链的DNA只能一小段，一小段地复制，这些也被称作冈崎片段，这条链也被称作滞后链。另一条连续合成，不中断的则被称作前导链。
图片来源：123RF
当下，研究发现前导链会通过分解和回收DNA复制成分来停止复制，但并不清楚滞后链是如何停止的。新研究中，作者基于冷冻电镜、CRISPR突变分析等手段找到了一个名为55LCC的蛋白复合物，它能够结合到DNA上并与DNA复制成分互作，解开复制相关的复合物，让蛋白酶将其降解，55LCC的存在对于暂停和停止DNA复制是必不可少的。
在缺乏55LCC的情况下，DNA复制陷入异常状态，细胞分裂会停滞。根据过往的研究发现，一些帮助55LCC形成的酶发生突变后，会导致儿童产生认知、运动、听力损伤，这暗示55LCC缺陷与神经系统疾病有很大联系。这项研究也有望为一些神经发育综合征带来全新理解和治疗希望。
参考资料：
[1] Control of cell proliferation by memories of mitosis. Science (2024). DOI: 10.1126/science.add9528
[2] The SPATA5-SPATA5L1 ATPase complex directs replisome proteostasis to ensure genome integrity. Cell (2024). DOI: 10.1016/j.cell.2024.03.002
本文原文来自药明康德内容团队