氯氮平导致粒细胞缺乏症的长期风险及死亡率：与其他抗精神病药的比较
氯氮平导致粒细胞缺乏症的长期风险及死亡率：与其他抗精神病药的比较
本项随访22年的研究显示，氯氮平治疗期间发生粒细胞缺乏症的相对风险随用药时长的增加而显著下降，但总体上的确高于其他抗精神病药。
以使用其他抗精神病药12-23个月时作为参照，氯氮平治疗期间发生粒细胞缺乏症的调整后比值比（aOR）从治疗最初6个月的36.01下降至治疗≥54个月时的4.38。使用其他抗精神病药时长＜6个月时，发生粒细胞缺乏症的风险同样显著升高，此后与参照无显著差异。
氯氮平治疗期间粒细胞缺乏症的死亡率为2.81/10,000人，相当于每3,559名开始使用氯氮平的患者中有1人在22年的随访期内死于粒细胞缺乏症；其他抗精神病药的这一死亡率为0.63/10,000人。
鉴于氯氮平治疗期间粒细胞缺乏症的相对风险随时间推移而明显下降，且绝对风险很低，取消「终身制」的血象监测可能是合理的。临床不仅应考虑使用某种药物的风险，也应考虑不使用该药物的风险。
氯氮平是目前全球唯一正式获批治疗难治性精神分裂症的药物，但临床使用仍明显不足，以粒细胞缺乏症为代表的副作用是重要原因之一。并且，为监测这一副作用，患者往往需要频繁监测血象，甚至持续终身，与副作用本身共同阻碍了氯氮平的合理应用。
考虑到氯氮平的多重优势，有必要更好地了解该药治疗期间发生粒细胞缺乏症的长期风险，尤其是相比于其他抗精神病药的相对风险，以评估临床是否有可能适度放宽对粒细胞缺乏症的恐惧及监测需求，进而让更多合适的患者从该药治疗中获益。
为什么是芬兰？
一项4月30日发表于Lancet Psychiatry（IF: 64.3）的研究中，美国Zucker Hillside医院Jose M Rubio等基于芬兰全国性的数据，对氯氮平治疗期间发生粒细胞缺乏症的长期风险及转归进行了评估。
芬兰是全球氯氮平使用率最高的国家，这可能与该国医疗界很早即发现以下事实有关——上世纪八十年代中期，随着氯氮平的重新使用，精神分裂症患者的自杀死亡率大幅降低。此外，芬兰拥有全部人口的长期医疗数据，使得该国的数据集适用于研究粒细胞缺乏症等罕见结局。此前，芬兰数据集已被用于描述氯氮平治疗与精神分裂症患者过早死亡的相关性；该研究显示，氯氮平可以大幅降低这一人群的早亡风险。
本项研究的对象为1972年1月1日至2014年12月31日间居住在芬兰的全部精神分裂症或分裂情感性障碍（ICD-10 F20和F25）患者。研究者首先建立了横跨22年的Kaplan-Meier生存曲线，以描绘氯氮平与其他抗精神病药治疗期间发生粒细胞缺乏症的风险；随后开发了嵌套病例对照模型，在多变量模型中探讨了不同用药时长下氯氮平相比于其他抗精神病药发生粒细胞缺乏症的相对风险。具体研究设计及统计学分析方法详见原始文献。
风险显著下降
去除入组前已发生过粒细胞缺乏症的81名患者后，研究最终纳入61,769人，其中14,037人使用了氯氮平，47,732人使用其他抗精神病药；患者平均年龄46.67岁（四分位距34.44-57.61），女性49.7%。
如图1，22年随访中，整个样本共报告398例粒细胞缺乏症，其中氯氮平组231例，发病率17.33/10,000人年，累积绝对发病率1.37%（95%CI 0.58-3.16）；其他抗精神病药组167例，发病率2.10/10,000人年，累积绝对发病率0.13%（95%CI 0.04-0.23）。
图1 氯氮平（红）与其他抗精神病药（蓝）治疗期间粒细胞缺乏症的累积绝对风险
氯氮平治疗期间，粒细胞缺乏症的相对风险随用药时长的增加而显著下降。如图2，以使用其他抗精神病药12-23个月时作为参照，使用氯氮平＜6个月时，粒细胞缺乏症的调整后比值比（aOR）为36.01（95% CI 16.79-77.22）；然而，使用≥54个月时，aOR则下降至4.38（1.86-10.34）。总体而言，氯氮平治疗期间发生粒细胞缺乏症的风险持续高于使用其他抗精神病药时。
使用其他抗精神病药时长＜6个月时，发生粒细胞缺乏症的aOR为4.23（95% CI2.02-8.88），此后则与参照无显著差异。
图2 相比于参照，氯氮平（红）与其他抗精神病药（蓝）治疗期间发生粒细胞缺乏症的风险
除抗精神病药类型及用药时长之外，其他与粒细胞缺乏症风险升高相关的因素包括剂量高于标准剂量（aOR 1.34, 95% CI 1.01-1.78），氯氮平联用其他抗精神病药（1.59, 1.11-2.27），联用锂盐之外的心境稳定剂（1.88, 1.39-2.54）或苯二氮䓬（1.94, 1.43-2.36），以及共病心血管疾病（1.70, 1.24-2.31）或癌症（3.07, 1.99-4.73）。
使用氯氮平后发生粒细胞缺乏症的231名患者中，76人（33%）重新启用氯氮平，其中11人（14%）再次发生粒细胞缺乏症。
全部398例粒细胞缺乏症患者中，7例（2%）在诊断后30天内死亡，氯氮平组4例，其他抗精神病药组3例。使用氯氮平治疗期间，粒细胞缺乏症的死亡率为2.81/10,000人，相当于每3,559名开始使用氯氮平的患者中有1人在22年的随访期内死于粒细胞缺乏症。使用其他抗精神病药治疗期间，粒细胞缺乏症的死亡率为0.63/10,000人。
如何解读上述结果？
首先，本项研究发现，无论使用氯氮平还是其他抗精神病药，治疗最初6个月内发生粒细胞缺乏症的风险均显著升高。用药6个月后，其他抗精神病药的风险归于平静，与参照无显著差异；氯氮平的风险虽急剧下降，但仍持续高于参照。换言之，其他抗精神病药几乎不存在「迟发性粒细胞缺乏症」的风险，而氯氮平存在。本项研究中，超过一半的粒细胞缺乏症发生在氯氮平治疗的最初6个月，其他则发生在随访7个月至22年内。
氯氮平的这一风险需要与该药其他方面的显著获益相权衡。例如，使用氯氮平治疗期间粒细胞缺乏症的死亡率为2.81/10,000人，其他抗精神病药为0.63/10,000人。然而，既往研究明确显示，氯氮平与精神分裂症患者全因死亡率的下降密切相关：一项2020年发表于World Psychiatry的20年随访研究显示，使用氯氮平者随访期间的累积死亡率为15.6%，而使用其他抗精神病药及不使用抗精神病药者分别为25.7%和46.2%。此外，大部分围绕氯氮平的争论低估了该药在减轻症状、改善功能、降低死亡率方面的获益。
对于精神分裂症患者，抗精神病药可能是「保命」手段 | 研究速递 2020-01-15
综上，就相对风险而言，鉴于氯氮平治疗期间粒细胞缺乏症的风险随时间推移而明显下降，取消「终身制」的血象监测可能是合理的。就绝对风险而言，氯氮平相关粒细胞缺乏症死亡率的小幅增加可以被该药多维度的治疗获益所抵消。临床不仅应考虑使用某种药物的风险，也应考虑不使用该药物的风险。
文献索引：
Rubio JM, Kane JM, TanskanenA, et al. Long-term persistenceof the risk of agranulocytosis with clozapine compared with other antipsychotics: a nationwide cohort and case-control study in Finland. Lancet Psychiatry. 2024 Apr 29:S2215-0366(24)00097-X. doi: 10.1016/S2215-0366(24)00097-X.