抗体工程导论——嵌合抗原受体（CAR）重定向的T细胞

抗体工程导论——嵌合抗原受体（CAR）重定向的T细胞

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嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法是一种革命性的免疫治疗方法，通过基因工程改造患者自身的T细胞，使其能够识别并攻击特定的癌细胞。这种治疗方法在血液系统恶性肿瘤的治疗中取得了显著成效，但同时也面临着诸多挑战。本文将为您详细介绍CAR-T细胞疗法的基本原理、临床应用及未来发展方向。

CAR-T细胞的基本结构

CAR-T细胞疗法的核心是嵌合抗原受体（CAR），它是一种人工设计的受体蛋白，能够使T细胞识别并攻击特定的癌细胞。CAR由以下几个主要部分组成：

1. 抗原结合域：通常由单链可变区（scFv）组成，能够特异性识别癌细胞表面的抗原。
2. 间隔区：提供一定的空间距离，使T细胞能够与目标细胞充分接触。
3. 跨膜区：连接细胞外和细胞内部分。
4. 细胞内信号传导域：激活T细胞的杀伤功能。

图 2 第二代CAR设计的变体。由于模块化组成，可以使用各种替代域来构建CAR，其中一些示例性地列出。各个组分的变化允许调节CAR的结合和信号传导，最终调节细胞功能、代谢和工程化T细胞的抗肿瘤活性。其他变体旨在提高结合亲和力、目标的可及性、信号强度和细胞膜上的持久性等。最后，安全预防措施导致CAR设计中进一步的修改。

CAR-T细胞的临床应用

CAR-T细胞疗法在血液系统恶性肿瘤的治疗中取得了显著成效，尤其是在B细胞白血病和淋巴瘤的治疗中。目前，已有多个CAR-T细胞产品获得美国FDA和欧洲EMA的批准，用于治疗特定类型的白血病和淋巴瘤。

然而，CAR-T细胞疗法在实体瘤的治疗中仍面临诸多挑战。实体瘤具有复杂的微环境，能够抑制T细胞的功能，同时实体瘤表面的抗原表达往往不如血液系统恶性肿瘤那样特异和集中，这使得CAR-T细胞难以有效识别和攻击实体瘤细胞。

CAR-T细胞疗法的挑战与未来方向

尽管CAR-T细胞疗法在某些领域取得了突破性进展，但仍面临诸多挑战：

1. 毒性反应：CAR-T细胞疗法可能导致严重的细胞因子释放综合征（CRS）和神经毒性等副作用，需要进一步优化CAR的设计和治疗方案以降低毒性。
2. 肿瘤逃逸：癌细胞可能通过下调靶抗原的表达或改变表面抗原的特性来逃避CAR-T细胞的攻击。
3. 制造成本与可及性：CAR-T细胞疗法的个性化制造过程复杂且成本高昂，限制了其在广大患者中的可及性。

未来，CAR-T细胞疗法的发展方向可能包括：

1. 优化CAR设计：开发更智能的CAR，使其能够更好地识别和攻击肿瘤细胞，同时减少对正常细胞的误伤。
2. 联合治疗策略：将CAR-T细胞疗法与其他治疗方法（如免疫检查点抑制剂、化疗等）联合使用，以提高治疗效果。
3. 降低制造成本：开发更高效的CAR-T细胞制造工艺，降低治疗成本，提高可及性。

CAR-T细胞疗法作为一项革命性的免疫治疗方法，正在为癌症治疗带来新的希望。尽管目前仍面临诸多挑战，但随着研究的深入和技术的进步，CAR-T细胞疗法有望在未来为更多癌症患者带来福音。