CONVINCE研究：秋水仙碱抗炎治疗对非心源性卒中患者的效果评估

CONVINCE研究：秋水仙碱抗炎治疗对非心源性卒中患者的效果评估

炎症在动脉粥样硬化、缺血性卒中、冠心病等疾病的病理生理机制中发挥了重要作用。秋水仙碱是一种公认的可降低炎症反应的药物，此前COPS试验表明使用秋水仙碱进行抗炎治疗减少了冠心病患者的复发性血管事件，但在卒中患者中的效果如何尚不清楚。CONVINCE研究旨在探索非心源性卒中患者长期使用低剂量秋水仙碱（0.5mg/d）进行二级预防的有效性和安全性。

研究设计与方法

CONVINCE研究是一项国际多中心、前瞻性、开放标签、盲法终点评估的III期随机对照试验。主要纳入标准包括：年龄≥40岁；非重度缺血性卒中患者（mRS≤3）或高危TIA患者；经过检查后医生判断可能是由大动脉粥样硬化、脑小血管病或隐源性栓塞引起。主要排除标准包括：存在房颤、心源性栓塞或其他病因的证据；中重度肾功能不全、肝脏疾病、血液病、周围神经病、肌肉疾病或炎症性肠病；规律服用免疫抑制剂、CYP3A4抑制剂或P糖蛋白抑制剂。

受试者在发病72小时至28天内进行随机化分组，实验组服用低剂量秋水仙碱（0.5mg/d）并联合常规治疗，对照组仅按照常规治疗（抗血小板、降脂、降压及生活方式改善），在第28天、90天以及之后每隔6个月进行随访。

主要结局：主要心血管不良事件（MACE）复发（非致死性缺血性卒中、心肌梗塞、心脏骤停或需住院的不稳定型心绞痛（HUSA））或30天内发生血管性死亡。

统计分析

（1）意向性（ITT）分析——Cox比例风险回归；

（2）二次分析：

• 敏感性分析：实际治疗（OT,on-treatment）分析与符合方案分析（PP,per-protocol）；
• 将MACE事件中的每个事件独立作为次要终点。

（3）样本量大小：假设降低26%的主要结局风险，对照组主要结局的年发生率为4.5%，统计效能为80%，不依从率为15%，计算所需样本量为3154例。

研究结果

自2016年12月至2022年11月共招募3154名患者，受COVID-19疫情影响试验延期，后因经费问题于2024年1月31日终止，累计完成92%的计划随访。10人在随机化分组后退出研究，因此意向性分析（ITT）包括3144人，31%为女性，88%为卒中患者，97%服用抗血小板药，94%服用他汀类药物，秋水仙碱组1569例，常规治疗组1575例，两组受试者的基线特征均衡可比。中位随访时间为34个月，6.3%（198人）受试者的随访不完整，20.5%（321人）不依从。

在药物安全性方面，秋水仙碱未增加死亡或严重不良事件，但受试者腹泻发生率（12.1%）和恶心发生率（3.4%）更高，符合预期，通过减少剂量或者停药来处理。

在ITT人群中，共有338人发生结局事件，244人为缺血性卒中，94人为冠状动脉疾病，其中秋水仙碱组153人（9.8%），常规治疗组185人（11.8%）。

主要ITT分析显示，与常规治疗相比，额外使用秋水仙碱治疗并未显著减少MACE事件复发[HR=0.84,95%CI （0.68~1.05）,p=0.12]

二次分析显示，在关键次要终点（排除14例HUSH）和缺血性卒中方面，秋水仙碱仍未显著降低风险。实际治疗分析显示，与常规治疗相比，秋水仙碱减少了MACE事件复发[HR=0.80,95% CI （0.63~0.99）]。在符合方案分析中，排除7名方案违背受试者后，得到了一致结果。

在随机化时、第28天、1年、2年和3年随访时分别对2715人、2553人、1965人、1258人和831人测量了血CRP水平。研究者发现，第28天起秋水仙碱组的CRP水平均显著低于常规治疗组（p分别为＜0.001、＜0.001、＜0.001和0.02）。这些客观数据表明秋水仙碱的确发挥了生物抗炎作用。

将ITT人群按照年龄（＜70岁vs ≥70岁）、性别（男性vs女性）、入组事件（卒中vs TIA）和有无高血压、糖尿病、冠心病、颈动脉狭窄进行亚组分析时，仅在患有冠心病的受试者亚组中发现秋水仙碱显著改善了主要结局[HR=0.57,95% CI (0.35~0.94)]。交互作用无统计学意义（p=0.4）。

研究者对现有几项使用秋水仙碱的RCT研究（CONVINCE、LoDoCO2、COPS、COLCOT和LoDoCO）数据进行荟萃分析，结果显示CONVINCE研究的所占权重最大（80.6%），并且秋水仙碱降低了27%的卒中复发率，达到统计学显著性（RR=0.73, 95% CI [0.58~0.90], p=0.004）。

虽然ITT分析仅显示秋水仙碱有降低MACE复发风险的趋势，未达到统计学显著性，但二次分析得到了有统计学意义的结果。因疫情导致8%的随访数据缺失，可能影响了CONVINCE的统计效能。此外，荟萃分析表明秋水仙碱对卒中的二级预防是有益的。综上，目前证据仍支持使用秋水仙碱长期抗炎治疗可能减少卒中复发和心血管事件。未来需要在不同卒中亚型中开展进一步试验，尤其应关注存在动脉粥样硬化的患者，探索适合秋水仙碱抗炎治疗的最佳目标人群。

本文原文来自MedTrib