Nature | 深入剖析IgE介导的FcεRI激活：过敏反应背后的分子机制
Nature | 深入剖析IgE介导的FcεRI激活：过敏反应背后的分子机制
2024年10月23日23时，西湖大学未来产业研究中心、生命科学学院、西湖实验室施一公团队和深圳医学科学院宿强团队合作在《自然》(Nature)上发表了题为《IgE介导的高亲和力受体激活的分子机制》的研究论文。该研究聚焦于IgE（免疫球蛋白E）与其高亲和力受体FcεRI的作用机制，通过先进的冷冻电镜技术深入揭示了IgE与FcεRI结合过程中受体的结构变化及其功能性影响。
过敏反应的关键角色：IgE与FcεRI
在过敏反应中，IgE通过FcεRI与肥大细胞和嗜碱性粒细胞表面结合。FcεRI由一个α亚基、一个β亚基和两个γ亚基组成，其中α亚基负责结合IgE的Fc片段，而β和γ亚基则含有免疫受体酪氨酸活化基序（ITAM），负责下游信号传递。一旦IgE结合FcεRI，便可通过抗原交联激活细胞，释放组胺、前列腺素和白三烯等过敏介质，从而引发急性过敏反应。
FcεRI的二聚体结构和IgE结合前的静息状态
通过冷冻电镜技术，研究人员发现FcεRI在IgE结合前主要以二聚体形式存在。FcεRI的α、β和γ亚基通过跨膜结构域形成四螺旋束，从而稳定二聚体结构。在该状态下，FcεRI的ITAM区域被掩盖，无法轻易被下游激酶识别，处于一种相对“休眠”的状态。因此，未结合IgE的FcεRI二聚体被认为是一种非活性或静息态，为IgE结合后的激活提供了结构基础。
IgE结合触发的FcεRI二聚体解离与下游信号激活
当IgE与FcεRI结合时，FcεRI的二聚体结构解离成两个单体，每个单体分别结合一个IgE分子。此解离过程使得FcεRI的ITAM区域暴露，更容易被下游激酶识别并磷酸化，从而启动快速的信号级联反应。这一机制解释了IgE在无抗原存在的情况下，如何通过调节FcεRI二聚体的解离，来引发肥大细胞和嗜碱性粒细胞的激活和存活。
胆固醇的作用：稳定FcεRI二聚体的分子支持
研究还发现，FcεRI二聚体的稳定性可能依赖于跨膜结构域中的胆固醇分子。胆固醇嵌入在FcεRI的跨膜结构中，为二聚体的形成和稳定提供支持。突变试验表明，移除胆固醇结合位点的突变体FcεRI更倾向于形成单体，这提示胆固醇在维持FcεRI二聚体的结构完整性方面具有重要作用。
FcεRI二聚体解离的功能意义：过敏性基因的转录激活
FcεRI二聚体的解离不仅仅是一个结构变化，它直接影响了下游的基因转录反应。在RBL-2H3细胞（大鼠嗜碱性白血病细胞）中，IgE与FcεRI的结合显著提升了Egr1、Egr3和Ccl2等基因的表达水平，这些基因在免疫应答和细胞迁移中发挥重要作用。例如，Egr1在IgE介导的肥大细胞存活中扮演关键角色，而Ccl2则有助于细胞的迁移和定向趋化。
IgE-FcεRI复合物的潜在治疗靶点
IgE介导的FcεRI活化机制不仅揭示了过敏反应的基本原理，还为抗过敏治疗提供了新的视角。通过阻断FcεRI二聚体解离或干扰其胆固醇依赖的稳定机制，有可能降低IgE介导的过敏性基因表达，从而抑制过敏反应的发生。未来的研究有望开发出靶向FcεRI结构的药物，以特异性地调节IgE-FcεRI介导的信号通路，为过敏性疾病患者带来新的治疗选择。
要点提炼
该文章的重要发现，对于过敏原检测和过敏性疾病的治疗具有里程碑式的意义：
新的IgE检测价值：该研究揭示了IgE（免疫球蛋白E）与FcεRI（高亲和力IgE受体）结合的结构变化。通常，IgE与FcεRI的结合是检测过敏的重要方法。通过最新的冷冻电镜技术，这项研究发现，FcεRI在与IgE结合前是以一种“二聚体”（两个FcεRI分子连接在一起）形式存在，这使它处于“休眠”状态，不会触发过敏反应。一旦IgE与FcεRI结合，这种“二聚体”结构会解开为两个“单体”（每个FcεRI分子各自连接一个IgE分子），暴露出关键的信号区域。这种结构变化的揭示，意味着未来IgE检测可以更精准地识别是否存在特异性的IgE-FcεRI结合，有助于更准确地分析过敏反应发生的风险。
抗过敏治疗的新靶点：这项研究指出，在FcεRI的跨膜区域中发现了胆固醇分子，而这些胆固醇在稳定二聚体结构中起到关键作用。通过阻断胆固醇结合位点或者干扰FcεRI的二聚体解离，可以影响IgE的信号传导，减少过敏反应的触发。换句话说，未来或许可以开发靶向胆固醇结合位点的药物，来抑制或减少过敏反应的发生。
过敏反应的基因调控发现：该研究发现，当IgE与FcεRI结合导致二聚体解离后，会激活一些特定的基因，如Egr1、Egr3和Ccl2。这些基因的激活能够帮助免疫细胞（如肥大细胞和嗜碱性粒细胞）存活和迁移。这意味着IgE-FcεRI通路不仅仅引发了即时的过敏反应，还可能在慢性过敏性炎症中发挥重要作用，这为过敏性疾病的长期治疗提供了新的思路。
潜在的治疗新思路：当前的抗过敏药物（如奥马珠单抗）是通过直接中和IgE来降低过敏反应。然而，新的发现提示，通过抑制FcεRI的二聚体解离或者干扰胆固醇的结合，可能能够提供新的治疗路径，尤其对传统疗法无效的患者可能更有效。
这项研究通过揭示IgE介导的FcεRI激活的分子机制，为理解过敏反应提供了宝贵的结构生物学依据。IgE结合导致的FcεRI二聚体解离过程，不仅开启了下游信号传导，还对肥大细胞和嗜碱性粒细胞的功能产生了深远影响。这些发现为未来的过敏治疗提供了潜在靶点，或将推动抗过敏疗法的创新发展。在全球过敏问题日益严峻的今天，这项研究无疑具有重要的临床意义。