抗CD20单抗在淋巴瘤治疗中的应用进展

抗CD20单抗在淋巴瘤治疗中的应用进展

抗CD20单抗作为血液肿瘤治疗的重要里程碑，在近年来新型药物大量涌现的背景下，其与新药联合使用的潜力逐渐被开发，为淋巴瘤治疗带来了新的希望。本文将为您详细介绍抗CD20单抗在淋巴瘤治疗中的应用现状及最新研究进展。

一、CD20单抗：血液肿瘤治疗的里程碑和基石

CD20蛋白在细胞生命调节中具有重要作用。首先，CD20作为膜抗原，调节B细胞的生长，特别是B细胞向浆细胞的分化。其次，CD20可调节B细胞从G0期进入G1期。再次，CD20可调节细胞钙离子介导的细胞内信号通路。

CD20因为其与B细胞淋巴瘤的密切关系而成为了血液肿瘤治疗的里程碑和基石。CD20的表达增加在某些类型的B细胞淋巴瘤和白血病患者中可被检测，从而使其成为基于抗体治疗的特异性靶点。

二、新型药物的开发与联合疗法

2011年至2023年间美国FDA批准72种药物用于治疗血液恶性肿瘤，类型包括化疗、小分子抑制剂、双特异性抗体、抗体药物偶联物、CAR-T疗法等，CD20单抗与这些药物的联合疗法正在被不断挖掘。

三、抗CD20单抗联合新型小分子靶向药物

在多种新型小分子靶向药物的研究中，与来那度铵（ZR2）和维奈克拉这两种药物的联合使用效果不佳，均不能明显改善患者PFS（无进展生存期）。

取得进展的多种方案聚焦于不同的肿瘤类型。与泽布替尼（BTK抑制剂）+来那度铵（ZR2）的联合使用聚焦于复发或难治性DLBCL（弥漫大B细胞淋巴瘤）；值得观察的是，小剂量来那度铵（ZR2）获得了更好的疗效。与阿卡替尼（BTK抑制剂）+来那度铵（ZR2）的联合使用聚焦于未经治疗的高肿瘤负荷FL（滤泡淋巴瘤）；此方案取得了令人鼓舞的结果，最佳ORR达100%，2年PFS（无进展生存期）估计率为79%。与伊布替尼+苯达莫司汀的联合使用聚焦于既往未治疗的MCL（套细胞淋巴瘤）；对于一线老年惰性泡细胞淋巴瘤，此方案可显著延长无进展生存期。化疗+Selinexor（XPO1抑制剂）的联合使用聚焦于初诊非霍奇淋巴瘤，纳入12例病例，ORR（独立影像学评估的客观缓解率）为100%，其中9例达到了CR（完全缓解），显示出了良好的安全性和耐受性。Tazemetostat+来那度铵（ZR2）的联合使用聚焦于复发难治患者，ORR（独立影像学评估的客观缓解率）达到36%。黄教授强调，虽然此方案的客观ORR（独立影像学评估的客观缓解率）率并不高，但关注到患者为复发难治型，其数据仍能显示出此方案优良的疗效。

另有新种类的药物仍处于研究阶段。Pirtobrutinib是一种三代唯一非共价结合的新型药物，Pirtobrutinib（BTK抑制剂）+维奈克拉的联合使用相关研究仍在进展之中。

四、 抗CD20单抗联合新型大分子药物

市场上的新型大分子药物主要氛围抗体偶联药物和双特异性抗体两种，均取得了令人瞩目的成果。ADC（抗体偶联药物）+化疗方案（著名的POLARIX研究）聚焦于既往未经治疗的DLBCL（弥漫大B细胞淋巴瘤），纳入了879例病例。中位随访28.2个月后，PFS（无进展生存期）达到76.7%。Glofitamab（双特异性抗体）+化疗聚焦于一线治疗初次接受治疗、较年轻且高危DLBCL（弥漫大B细胞淋巴瘤）患者，6个月PFS（无进展生存期）达到91%。Epcoritamab（双特异性抗体）+来那度铵（ZR2）聚焦于复发难治的FL（滤泡淋巴瘤），取得了令人鼓舞的结果，ORR（独立影像学评估的客观缓解率）达到100%，CMR达到96%，且安全特征可控，主要为低级别CRS。

五、瑞帕妥单抗——传统抗CD20单抗的替代选择

背景：进口药“国产替代”是大势所趋

以贝伐珠单抗为例，自2010年安维汀上市以来，我国先后获批了11款贝伐珠单抗，患者年治疗成本从18万降低至13万。

瑞帕妥单抗（Ripertamab）：抗CD20单抗家族新成员

1. 瑞帕妥单抗（Ripertamab）的性质与特点

• 瑞帕妥单抗属于人鼠嵌合IgG1型抗CD20单克隆抗体，能特异性与跨膜抗原CD20结合
• 瑞帕妥单抗抗原结合位点和抗体可变区氨基酸序列与利妥昔单抗完全相同，恒定区域选用中国人血细胞提取的最常见天然IgG1同种异型G1m（1，17）

2. 三期临床研究证实，利妥昔单抗替换为瑞帕妥单抗不影响疗效与安全性

瑞帕妥单抗（Ripertamab）作为抗CD20单抗家族新成员，采用了国际上通用的人抗体天然序列，是结构优化的抗CD20单抗。瑞帕妥单抗具有充分的中国患者数据，在2021年的ASH会议上瑞帕妥单抗公布了Ⅲ期临床研究结果。瑞帕妥Ⅲ期临床研究为随机、受试者设盲、多中心、阳性对照的有效性和安全性非劣效临床试验。CD20阳性初治弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）患者以2：1随机分为两组，A组为瑞帕妥单抗联合CHOP治疗（n=243，375 mg/m2，IV+CHOP，Q3W，6周期），B组为利妥昔单抗联合CHOP治疗（n=121，原研利妥昔单抗375 mg/m2，IV+CHOP，Q3W，6周期），随访期每3月/次，直至首次给药后12个月或出现终点事件，研究结束后生存随访为每3月1次电话随访生存状态及后续新的抗肿瘤治疗。主要终点为独立影像学评估的客观缓解率（ORR），次要终点为完全缓解率（CR+Cru）、无进展生存期（PFS）、1年无进展生存（PFS）率、1年无事件生存期（EFS）、缓解持续时间（DOR）、总生存期（OS）、安全性指标。

结果表明，瑞帕妥单抗III期临床试验结果显示，瑞帕妥单抗疗效与利妥昔单抗疗效相当，安全性与利妥昔单抗相似，整体不良事件（AE）发生相当，在部分临床关注的AE和免疫原性方面，瑞帕妥单抗+CHOP组表现出一定优势且≥3级输注反应发生率更低（0.8%VS1.7%），间质性肺病的发生率显著低于利妥昔单抗+CHOP组（总体AE3.3% vs 9.1%，P=0.02；总体ADR2.9% vs 9.1%，P=0.01），肺部炎症的发生率显著低于利妥昔单抗+CHOP组（总体AE9.5%VS19%，P=0.01；总体ADR9.1%VS19%，P=0.007），安全性趋势更优。

六、总结

1. 抗CD20单抗的应用是血液肿瘤治理的里程碑和基石，在新型药物不断井喷的时代，抗CD20单抗正在焕发新的价值。
2. 近年来，抗CD20单抗联合新型小分子靶向药物和新型大分子药物百花齐放，取得新进展。
3. 进口药“国产替代”是大势所趋，国产抗CD20家族新成员瑞帕妥单抗与利妥昔单抗疗效相当，结构优化，安全性升级，不良反应有更优趋势。
4. 新的抗CD20单抗联合方案中，瑞帕妥单抗代替利妥昔单抗，可减少肺部炎症和间质性肺病的发生，减少患者整体治疗费用，增加治疗的顺应性。

专家点评

治疗淋巴瘤的单抗药物发展历程上主要分为三代。第一代是人鼠嵌合型单抗，代表药物有利妥昔单抗，是行业内最为传统和具有奠基地位的药物。第二代的单抗属于人源型，在治疗中常与化疗联合使用，较人鼠嵌合型单抗而言有更低的免疫源性。第三代单抗的特点为FAB片段的修饰，使其对CD20抗原的结合性和选择性大大提升，在治疗效果突出的同时能够保证可控的不良反应。瑞帕妥单抗是我国神州药物自主研发的抗体，是30%鼠源，70%人源的药物，在目前的临床治疗中展现出一定的优势。

专家指出，创新药物的研发应从国家和患者负担的角度出发，药物研发时不应一味追求疗效，更应兼顾生产成本等现实问题，让国产创新药能够惠及人民群众。