基因调控网络分析 gene regulatory network

基因调控网络分析 gene regulatory network

基因调控网络（Gene Regulatory Networks, GRNs）是生物信息学和基因组学领域的重要研究内容，它描述了染色质、转录因子和基因之间的相互作用关系。通过分析GRNs，研究人员可以揭示基因与调控因子之间的复杂关系，了解细胞在疾病中的建立、维持和破坏机制。本文将介绍GRNs的基本概念、研究意义以及推断方法。

什么是基因调控网络

基因调控网络（gene regulatory networks, GRNs）是指染色质（chromatin）、转录因子（transcription factors）和基因（genes）之间的相互作用，产生复杂的调控回路（regulatory circuits）。

最常见的基因调控是，转录因子（transcription factors, TF）与称为顺式调控元件（cis-regulatory elements, CREs）的DNA的特定区域相互作用，例如启动子（promoters）和增强子（enhancers）是常见的顺式调控元件，它们位于同一条DNA分子上，调控基因的转录。

研究基因调控网络的作用

揭示基因与调控因子（regulators）之间的复杂关系，了解细胞如何在疾病中建立（established）、维持（maintained）和破坏（disrupted）。

如何推断基因调控网络

利用基因组（genomic）、转录组（transcriptomic）和染色质可及性（chromatin accessibility）信息可以推断GRNs。主要是从转录组和染色质可及性推断转录因子-基因相互作用的GRNs。目前已有多种方法使用单细胞多模态数据（single-cell multimodal）推断GRNs。

双端单细胞多组学数据推断GRNs的方法

2023, Daniel Kim

• 基于相关性的方法（Correlation-based）：寻找转录因子表达、基因表达、顺式调控元件（cis-regulatory elements, CREs）之间相关性
• 基于回归的方法（Regression-based）：基于多个预测变量（转录因子的表达、顺式调控元件的可及性（CRE accessibility））对基因表达量进行建模
• 建立概率模型（Probabilistic models）：确定最有可能的基因调控因子（regulators）
• 基于动力系统的方法（Dynamical systems-based）：基于生物因素（如转录因子表达TF expression，细胞周期阶段cell cycle stage，一般随机性general stochasticity）模拟基因表达的变化
• 基于深度学习（Deep learning-based）：使用神经网络来推断转录因子、顺式调控元件、基因和细胞之间的复杂关系。

推断基因调控网络的软件

Bulk转录组/多组学推断基因调控网络

Bulk RNA-seq 推断基因调控网络的软件包括：ARCANE、CLR和MRNet

Bulk多组学更准确的推断基因调控网

：基因调控（gene regulation）和转录（transcription）过程有许多分子机制和参与者，表观遗传修饰因子（epigenetic modifiers）参与复杂的相互作用，来调控基因的表达。这些分子调控因子在启动、促进、增强和调节基因转录方面发挥着重要作用。因此，为了构建更全面的GRNs，重要的是包括额外的调控因子（regulatory factors）和DNA元件，如增强子（enhancers）和沉默子（silencers），以及包括染色质构象（chromatin conformation）的结构信息。例如，ATAC-seq可用于生成更全面的GRN（GRaNIE、PECA、TimeReg）。

• RNA-seq和ChIP-seq鉴定转录因子和靶基因的调控序列（DISTILLER、ChIP-Array2）
• Hi-C捕获的DNA的构象（conformation）与ATAT-seq和RNA-seq整合来增强对基因调控的理解（GRaNIE、PECA、TimeReg）

基于bulk数据的任何分析在推断细胞类型特异性信息上具有挑战性，因为组学的profiles（基因表达量）是在一群细胞中的平均值，从而消除了任何细胞异质性信号。

单细胞转录组/多组学推断基因调控网络

目前已有许多在单细胞数据上推断基因调控网络的方法，包括基于回归（SCENIC、scTenifoldNet），动力系统（SCODE）和信息理论（PIDC）的方法

在单细胞上也可以进行多组学测序（scATAC-seq、scHi-C、scChIP-seq），来实现细胞内分子动力学的全面捕获，分析软件有：DeepTFni、CellOracle、MICA、IReNA。

参考

• Gene regulatory network reconstruction: harnessing the power of single-cell multi-omic data
• Gene regulatory network inference in the era of single-cell multi-omics