背靠背两篇论文：揭开“神药”二甲双胍“=”运动减肥新机制
背靠背两篇论文：揭开“神药”二甲双胍“=”运动减肥新机制
二甲双胍是一种广泛使用的2型糖尿病（T2D）一线治疗药物，已知可降低血糖水平并抑制食欲。近日，都柏林圣三一大学的Lydia Lynch团队和斯坦福大学的Jonathan Long团队在《Nature Metabolism》期刊同期发表了两篇论文，这两项研究均显示，二甲双胍通过诱导代谢物Lac-Phe（在剧烈运动后产生的具有抑制食欲和减轻肥胖作用的小分子代谢物）的产生来发挥降低食欲和减肥的作用。
二甲双胍被用于全球超过1.5亿人，可降低2型糖尿病（T2D）患者的血糖和体重。尽管它被广泛使用，但其治疗效果的确切机制仍不完全清楚。N-乳酰苯丙氨酸（Lac-Phe）是由肽酶肌肽二肽酶2（CNDP2）产生的代谢产物，其酶促融合乳酸和苯丙氨酸。Lac-Phe最近被证明是一种食欲抑制剂。据报道，在人类中，Lac-Phe在苯丙酮尿症和线粒体疾病（MELAS）中随着剧烈运动而增加。然而，Lac-Phe是否有助于二甲双胍治疗的食欲抑制活性尚未得到研究。
本研究于2019年8月至2019年12月在布莱根妇女医院进行，共招募了33名志愿者。参与者被分为五组：肥胖伴T2D、肥胖糖尿病前期、肥胖非T2D、瘦糖尿病前期和瘦非T2D（图1a）。研究数据显示，与肥胖的非T2D志愿者相比，肥胖T2D志愿者中所有测量的N-乳糖氨基酸显著增加（图1b）。这些增加与个体的体重指数（BMI）无关，而是与T2D有关。
鉴于Lac-Phe作为食欲抑制剂的有趣特性，研究团队专注于研究这种特殊的N-乳酰氨基酸。数据表明，与肥胖的非T2D对照志愿者相比，肥胖T2D个体的Lac-Phe水平高出5.7倍（图1c）。在肥胖的T2D和糖尿病前期个体之间也观察到显著增加（图1c）。Lac-Phe浓度与其他N-乳酰氨基酸的水平密切相关（图1d）。
总之，研究表明接受二甲双胍治疗的个体血液中抑制食欲的代谢物N-乳酰苯丙氨酸（Lac-Phe）显著升高。此外，在T2D患者或代谢健康的志愿者中，发现Lac-Phe水平在急性二甲双胍给药后和餐后升高。
二甲双胍是一种广泛使用的抗糖尿病药物，也可以减轻体重。关于介导二甲双胍对能量平衡影响的机制一直存在争议。
本研究，研究团队表明二甲双胍是细胞、小鼠和两个独立人类队列中厌食代谢物N-乳酰基苯丙氨酸（Lac-Phe）的强大药理诱导剂。二甲双胍通过抑制复合物I、增加糖酵解通量和细胞内乳酸质量作用来驱动Lac-Phe生物合成。肠上皮CNDP2细胞，而不是巨噬细胞，是基础和二甲双胍诱导的Lac-Phe的主要体内来源。雄性小鼠中Lac-Phe生物合成的遗传消融使动物对二甲双胍对食物摄入量和体重的影响具有抵抗力。最后，中介分析支持Lac-Phe作为二甲双胍对体重指数影响的下游效应子的作用，在基于人群的大型观察队列（动脉粥样硬化的多种族研究）的参与者中发挥作用。总之，这些数据将Lac-Phe确立为二甲双胍降低体重作用的关键介质。
参考资料：
https://www.nature.com/articles/s42255-024-01018-7#Sec2
https://www.nature.com/articles/s42255-024-00999-9
注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。