一文了解，糖尿病心血管风险的流行病学、评估和预防
一文了解，糖尿病心血管风险的流行病学、评估和预防
心血管疾病（CVD）是2型糖尿病（T2DM）患者发病和死亡的主要原因。近期，一篇发表在《Nature Reviews Cardiology》上的综述文章系统地概述了T2DM患者CVD的流行病学、评估和预防。本文将为您详细介绍这一重要研究的发现。
T2DM患者的心血管结局风险
在19881994年美国国家健康和营养检查调查（NHANES）的成年人中，代谢综合征患者的死亡率最低，而T2DM合并CVD患者的死亡率最高。在新兴危险因素协作组的近70万例患者（血管结局>5万个）中，T2DM与CVD事件（包括心肌梗死、出血性卒中、冠状动脉死亡和其他血管死亡）的校正后超额危险度增加23倍相关。与男性相比，T2DM是女性某些CVD事件的更强危险因素。
T2DM危险因素及其对CVD的影响
T2DM常与多种危险因素聚集相关。美国NHANES显示，57%的T2DM成人患者至少具有两种额外的CVD危险因素（高血压，高脂血症和肥胖），21%同时具有三种危险因素。
肥胖
肥胖与代谢综合征、T2DM和CVD密切相关，全球有超过6亿肥胖患者。超重或肥胖导致T2DM的归因危险度约为90%，超重或肥胖是T2DM的危险因素。肥胖通过促进高血压、血脂异常、炎症等因素增加T2DM患者的CVD风险。
此外，腰围已被证明是比体重指数（BMI）更好的胰岛素抵抗和T2DM的预测指标，尤其在女性患者中，腰围＞97cm的女性T2DM发生风险较腰围76cm的女性高10倍以上。
血脂异常
T2DM患者的血脂异常通常与血浆甘油三酯水平升高（≥150 mg/dl）、血浆高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）水平降低（男性<40 mg/dl，女性<50 mg/dl）或两者兼而有之有关。高甘油三酯血症是T2DM患者CVD的预测因素。即使他汀类药物治疗很好地控制了血浆LDL-C水平，仍有>20%的T2DM患者血浆甘油三酯水平≥150 mg/dl。胰岛素抵抗也与T2DM患者的血脂异常密切相关。
高血压
大约三分之二的T2DM患者患有高血压，这是微血管和大血管并发症的主要危险因素，尤其是当其他危险因素同时存在时。此外，未控制的高血压与T2DM的发生风险增加有关，与年龄、BMI、基线血压或空腹血糖水平无关。因此，高血压很可能在T2DM确诊之前就已发生，可能与体重增加或异位脂肪增加同时发生，或者由于活动水平降低而导致体重增加。
生活方式因素
许多生活方式因素，包括过量饮酒、身体活动不足和不健康的饮食，都会促进T2DM的发生/发展及CVD并发症的发生。生活方式最健康的个体患T2DM的风险最低。久坐行为，包括面对屏幕时间过多，也与T2DM的患病风险增加相关。
异位脂肪的作用
T2DM的发展
过度肥胖是T2DM发生的主要驱动因素，而异位脂肪（尤其是肝脏部位）的增加是大多数T2DM发病的重要因素。随着异位脂肪的累积，通常会出现腰围增加。当腰围或体重达到相应的T2DM阈值时，过量脂肪通常存在于肝脏（导致肝脏胰岛素抵抗）和胰腺（可加重β细胞功能损伤），导致体重持续增加的T2DM（图1）。许多患者在糖尿病前期可能存在BMI和血压升高以及血脂异常，多余的脂肪可能存在于其他器官或周围，如肾脏、心脏和血管。有证据表明，随着时间的推移，这些多余的脂肪可能会导致未来与T2DM相关的并发症，如慢性肾脏疾病或心衰。
图1 肥胖和T2DM间的联系
心血管风险和预防
有证据表明，过量脂肪会渗透到胰岛β细胞中，导致胰岛素生成减少，并导致胰岛素抵抗和β细胞功能恶化。血管周围组织中的过量异位脂肪可导致高血压，而心脏内和周围的脂肪可导致射血分数保留的心力衰竭（HFpEF）。
有临床意义的减重（通常为>10 kg）可改善这些危险因素。但由于动脉粥样硬化过程（以及肾和眼损伤）是长期发生的，因此只有持续数年的改善才有益于CVD（和微血管）结局。
值得注意的是，大规模减重可能导致了不易测量的其他途径的改善，如血流动力学变化。未得到充分重视的细胞变化（通过减少营养过剩）也可能促进结局改善。
T2DM患者CVD风险评估
T2DM是CVD的等危症
T2DM是冠心病（CHD）等危症的理念，最早来自1998年针对芬兰男性的一项研究，即仅有T2DM的患者，未来发生心肌梗死和致死性CVD的风险，与那些既往发生过心肌梗死的无T2DM患者相似。
2009年一项针对近4万例患者的Meta分析显示，有T2DM但既往没有心肌梗死的患者，CHD发生风险比有过心肌梗死病史但无T2DM的患者低40%。ARIC研究显示，与无心肌梗死病史的T2DM患者相比，有心肌梗死病史而无T2DM的患者发生致死性和非致死性心肌梗死的风险增加了1.9倍，发生CHD死亡的风险增加了1.8倍。糖化血红蛋白（HbA1c）水平高、T2DM病程长、T2DM联合应用多种药物，是CVD风险的预测因素。
CVD风险的异质性，强调了T2DM的风险分层对于指导治疗和预防CVD的重要性。然而，国际指南主张将所有或绝大多数T2DM患者归为CVD高风险，这意味着许多患者在达到CVD风险阈值前就已经接受了他汀类药物治疗。
风险评分和风险促进因素
研究者们开发出一些可以预测T2DM患者CVD风险的算法，然而，这些模型存在局限性，例如，通常基于标准的风险因素，没有充分考虑T2DM特有的风险指标。因此，这些算法在预测CVD风险方面只具有适度的有效性。
ESC和EASD不建议对糖尿病患者进行风险评分，而是将年轻患者（年龄<35岁的1型糖尿病患者或年龄<50岁的T2DM患者）分类如下：
- 中风险：糖尿病病程<10年，无其他风险因素。
- 高风险：糖尿病病程≥10年，有任何一项其他风险因素，但没有靶器官损害。
- 极高风险：糖尿病伴有CVD、靶器官损害，或≥3个主要危险因素，或1型糖尿病病程>20年。
在SCORE2-Diabetes糖尿病特异性风险预测模型研发出来后，指南可能会被修改，该模型除了传统的风险因素外，还包括糖尿病病程、HbA1c水平和估计肾小球滤过率。然而，在验证性研究中，其他一些风险评分工具的表现一般，包括UKPDS风险评分（增加了糖尿病病程和HbA1c水平等因素）。
多种风险预测模型已经被开发用于预测微血管结局，包括白蛋白尿、糖尿病肾病和慢性肾病。未来如果能开发出一种可以同时预测所有结局的风险评估工具，将具有重要临床意义。
筛查亚临床动脉粥样硬化
筛查亚临床动脉粥样硬化的目标是提供更早和/或更强化的生活方式或药物干预，以预防或延迟症状或临床事件的发生。大多数亚临床动脉粥样硬化的证据来自颈动脉超声测量颈动脉内中膜厚度和斑块、冠状动脉钙化（CAC）CT扫描和踝臂指数筛查PAD。欧洲和美国的指南都推荐测量CAC来进行风险分层并指导治疗决策。
T2DM的危险因素控制和预后
尽管在过去几年中，在控制糖尿病患者CVD危险因素方面取得了一定改善，但仍有待通过降低多种危险因素水平以显著降低CVD风险。在美国糖尿病合作登记研究中，HbA1c、血压、血浆LDL-C和不吸烟的达标率分别为73.6%、69.0%、48.6%和85.2%。然而，只有21.6%的患者四项指标同时达标（图2）。
图2 美国T2DM成人患者心血管危险因素控制
大量证据表明，控制多种危险因素对降低T2DM患者CVD风险具有重要意义。对来自ARIC研究、MESA研究和杰克逊心脏研究的既往无CVD的糖尿病患者进行的汇总分析表明，在未控制、控制任意1项、控制任意2项或控制全部3项危险因素（血压、血浆LDL-C水平和HbA1c水平）的患者中，CVD事件发生率分别为51.1%、34.3%、26.7%和20.6%。所有三种危险因素均达标的患者，经多变量校正的CHD事件风险比未控制危险因素的患者低60%（所有CVD事件风险低62%；图3）。
图3 糖尿病患者CVD和CHD事件的发生率
我们需要加大力度，关注这些危险因素的综合控制，以降低CVD风险。这些措施包括：促进临床医师和公众了解T2DM导致的CVD风险升高，需要同时控制的关键危险因素（即血浆LDL-C水平、血压和HbA1c水平），以及加强关于降低CVD风险的循证疗法的教育，如他汀类药物、钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT-2）抑制剂和GLP-1激动剂。
T2DM患者CVD预防的新进展
随机试验的荟萃分析显示，SGLT-2抑制剂和GLP-1R激动剂可有效降低T2DM患者主要心血管和心肾不良事件的发生率（表1）。现有证据表明，无论糖尿病状况如何，SGLT-2抑制剂可使心衰（射血分数降低或保留）患者获益。此外，SGLT-2抑制剂服药简单，对血钾水平没有影响，起效和对症状的影响迅速，使得其成为心衰患者的治疗基础，诊断后应及早起始治疗。
表1 SGLT-2抑制剂和GLP-1R激动剂对T2DM患者心血管和肾脏预后的影响
在预防CVD方面，SGLT-2抑制剂应及早地应用于糖尿病治疗流程。一些指南建议，在CVD风险升高的患者中，SGLT-2抑制剂应与二甲双胍同时使用。
这些药物如何降低CVD的发生尚未完全清楚，但其机制应该独立于降糖机制，除了涉及传统危险因素的途径外，可能还涉及许多被忽视的途径。很多人也迫切期待GLP-1R激动剂或双重激动剂（如GIP/GLP-1R激动剂）对ASCVD、心衰和慢性肾病结局的影响，相关试验包括SELECT和SURMOUNT-MMO，可能在未来几年发表。
结论
CVD是T2DM患者发病和死亡的主要原因。流行病学和临床试验数据显示，多种危险因素的控制与CVD事件减少≥50%相关，但仅≤20%的T2DM患者危险因素控制达标（血脂水平、血压、血糖控制、体重和不吸烟状态）。当CVD风险高时，我们需要通过生活方式管理（包括更加重视减重干预），以及基于证据的仿制药和新型药物疗法，来改善综合危险因素控制。
参考文献：Nathan D Wong, Naveed Sattar. Cardiovascular risk in diabetes mellitus: epidemiology, assessment and prevention. Nat Rev Cardiol. 2023 Oct;20(10):685-695.