JAMA丨肺癌，免疫治疗加上贝伐珠单抗能使晚期患者获益吗？
JAMA丨肺癌，免疫治疗加上贝伐珠单抗能使晚期患者获益吗？
免疫治疗已被确定为晚期非小细胞肺癌 (NSCLC) 的一种治疗选择，大型随机临床试验显示，接受PD-1/L1抑制剂联合化疗可以明显提高生存时间，但仍有部分患者会在治疗后产生耐药。目前已有多项临床试验正在进行中，主要目的是为了探索在PD-1/PD-L1抑制剂联合铂类双药化疗的基础上增加其他靶点的免疫检查点抑制剂能否改善晚期NSCLC患者的生存结局。
贝伐珠单抗是一种抗血管内皮生长因子（VEGF）单克隆抗体，也被证明联合铂类化疗可使非鳞状NSCLC患者生存获益。临床前研究提示，靶向VEGF可通过使肿瘤血管正常化、增加T细胞浸润、促进树突状细胞成熟和减弱免疫抑制细胞活性诱导免疫应答。近期临床研究还表明可延长肾癌和肝细胞癌患者的无进展生存期（PFS）。鉴于VEGF抑制剂的潜在免疫调节作用，日本学者开展了一项多中心、随机的III期APPLE试验，以探讨在PD-1/PD-L1抑制剂和铂类双药化疗中加入贝伐珠单抗治疗晚期非鳞状NSCLC的疗效。近期，JAMA Oncol公布了APPLE研究的数据。
研究方法
APPLE研究：是一项多中心、开放标签的III期随机临床试验，旨在评价 阿替利珠单抗 联合 含铂双药 ± 贝伐珠单抗 治疗晚期非鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）的疗效和安全性。符合条件的患者以1:1的比例随机分配接受阿替利珠单抗（1200mg）+卡铂（AUC 5mg/mL/min）+培美曲塞（500mg/m2）（APP组）或阿替利珠单抗+卡铂+培美曲塞+贝伐珠单抗（15mg/kg）治疗（APPB组）。4个周期的诱导治疗后，分别接受阿替利珠单抗+培美曲塞或阿替利珠单抗+培美曲塞+贝伐珠单抗进行维持治疗，直至疾病进展或出现不可耐受不良反应、或自方案开始至2年。
研究流程
纳入标准：年龄≥20岁；PS评分为0~1；既往未接受过细胞毒性药物化疗和PD-1/PD-L1抑制剂治疗；局部晚期、转移性或复发的非鳞状NSCLC；存在基因突变的患者既往接受过相应的TKI治疗。
研究终点：主要终点是ITT人群中盲态独立中心审查（BICR）评估的PFS，次要终点包括总生存期（OS）、研究者（INV）评估的PFS、客观缓解率（ORR）、缓解持续时间（DOR）和安全性。
研究结果
实验人群
本研究在日本的37家医院进行，在2019年1月20日至2020年8月12日期间，共412例患者入组（1例患者因方案违背被剔除），APP组的206例和APPB组的205例患者纳入意向治疗分析（ITT）人群，其中273例（66%）患者为男性，中位年龄为67.0岁，两组各有62例患者驱动基因阳性。
纳入人群基线特征
在ITT人群中， APP组和APPB组中分别有159例（77%）和159例（78%）患者完成了4个周期的诱导化疗， 1 38例（67%）和129例（63% ）患者因疾病进展停止治疗。 APP组和APPB组中阿替利珠单抗治疗的中位周期数分别为9个和10个，APPB组中贝伐珠单抗治疗的中位周期数为9个。 APP组和APPB组中分别有152例（74%）和155例（76%）患者接受了至少1种后续的抗癌治疗。
临床疗效
1. PFS数据截止日期为2022年3月31日，在ITT人群中，APPB组和APP组中分别有176例（86%）和174例（84%）患者发生疾病进展或死亡， BICR评估的中位PFS在两组间没有显著差异 （分别为9.6个月 vs 7.7个月[HR，0.86；95%CI，0.70-1.07；p=0.92]） （图2A）。根据BICR评估PFS的预先指定亚组分析，与APP组比较，APPB组的PFS改善在驱动癌基因阳性患者中尤其明显，中位PFS分别为9.7个月和5.8个月，HR为0.67（95%CI：0.46-0.98）（图2B）。对于驱动基因阴性或驱动基因不明的人群，中位PFS分别为9.3个月和9.5个月，HR 0.97（95%CI：0.75-1.25）（图2C）。
ITT人群和各亚组患者的PFS和OS
2. OS数据截止时，APPB组和APP组中分别有99例（48%）和109例（53%）患者死亡，中位OS亦无显著差异 （分别为29.4月vs 25.3月[HR, 0.86; 95% CI, 0.65-1.13]） （图3A）。对于驱动基因阳性患者，APPB组和APP组的中位OS分别为32月和20.8月(HR, 0.63; 95% CI, 0.38-1.03)（图3B）；对于驱动基因阴性或不明的患者，两组中位OS分别为28月和26.9月(HR, 0.99; 95% CI, 0.71-1.38）（图3C）。
3. ORR/DoR在ITT人群患者中，APPB组和APP组的ORR分别为62%和51%，中位DoR分别为10.2个月（95%CI：8.2-13.1）和12.4个月（95%CI：8.3-12.7）。
安全性
APPB组和APP组分别有 204例（99.5%） 和 203例（99.0%） 患者发生治疗相关不良事件（TRAE）。 APPB组 ≥3级高血压（8%vs1%）的发生率更高， APP组≥3级贫血（18% vs11%）发生率更高 ，其他≥3级TRAE的发生率相似。 两组最常见的≥3级TRAE包括中性粒细胞计数下降、血小板计数减少、白细胞计数减少和发热性中性粒细胞减少。 APPB组和APP组分别有5例（2%）和1例（0.5%）患者因TRAE死亡。
不良反应
小结&讨论
1.APPLE试验结果表示，对于非鳞状NSCLC患者来说，在阿替利珠单抗+卡铂+培美曲塞（APP）的基础上加用贝伐珠单抗（APPB）未能显著改善PFS获益；可能与VEGF介导的免疫抑制在晚期非鳞状NSCLC的肿瘤微环境中不起显著作用，添加贝伐珠单抗并未起到锦上添花的作用。
2.相比于IMpower150试验，本试验将驱动基因改变作为预设亚组，并且纳入更多EGFR-TKI治疗后疾病进展的患者（25% vs 6%）。本研究结果提示，对于驱动癌基因阳性的患者来说，与APP治疗相比，APPB方案更能延长患者PFS。 这些结果表明驱动基因阳性和阴性的患者中VEGF在肿瘤微环境中的功能可能不同（比如上调VEGF水平），抑制VEGF可能有望改变驱动基因阳性NSCLC患者的肿瘤微环境，并增强PD-1/PD-L1抑制剂的疗效。不过对于驱动基因阳性的相关性分析为探索性，各种驱动基因阳性患者入组数量少，有关结论仅供参考，谨慎解读。
3.另外，本试验两组患者的中位OS都超过了 2 年，这与之前PD-1/PD-L1抗体联合化疗的试验相比优势明显。主要原因：首先，与非日本患者相比，日本晚期非鳞状 NSCLC 患者在免疫疗法、化疗或其联合疗法下表现出更好的OS；其次，本试验的每组中75%的患者接受了后续的抗癌治疗；第三，与其他研究相比，本研究纳入了更多的术后复发患者。
参考文献
Shiraishi Y, Kishimoto J, Sugawara S, et al. Atezolizumab and Platinum Plus Pemetrexed With or Without Bevacizumab for Metastatic Nonsquamous Non-Small Cell Lung Cancer: A Phase 3 Randomized Clinical Trial. JAMA Oncol. 2023 Dec 21:e235258. doi: 10.1001/jamaoncol.2023.5258.