骨松治疗 5 连问：初始抗骨松药怎么选？联合、序贯怎么做？
骨松治疗 5 连问：初始抗骨松药怎么选？联合、序贯怎么做？
随着我国步入深度老龄化社会，骨质疏松症的患病率正以惊人的速度上升，逐渐演变为一项突出的公共卫生挑战。统计数据揭示，我国患有骨质疏松症的人数已达到约9000万，其中女性患者占比高达7000万。
在骨质疏松症的临床管理中，除了补充钙剂和维生素D作为基本治疗手段之外，积极采用规范的抗骨质疏松药物治疗至关重要。
那么，抗骨质疏松药物包含哪些种类？如何选择合适的初始药物？规范的治疗疗程应持续多长时间？此外，如何实施药物的联合或序贯疗法？
表1 抗骨质疏松症药物种类
注：RANKL 核因子-κB受体激活因子配体
初始抗骨松药怎么选？
——根据骨折风险及部位
抗骨质疏松治疗的终极目标是预防骨折的发生，因此治疗方案的选择应根据患者的骨折风险来决定。
1.识别骨折“高风险”与“极高风险”人群
➤骨折“高风险”：《原发性骨质疏松症诊疗指南（2022版）》指出所有诊断骨质疏松症的患者均属于高骨折风险人群。
➤骨折“极高风险”：符合下列7条中任意1条的患者即可认定为具有极高骨折风险 ：
①近期发生脆性骨折（尤其是近24个月内发生的）；
②接受抗骨质疏松症药物治疗期间仍发生骨折；
③多发性脆性骨折（包括椎体、髋部、肱骨近端或桡骨远端等）；
④正在使用可能损害骨骼的药物［如高剂量糖皮质激素（泼尼松龙≥7.5 mg/d超过3个月）等］；
⑤双能X线骨密度测量（DXA）显示骨密度T-值<-3.0；
⑥高跌倒风险或伴有慢性疾病导致跌倒史；
⑦FRAX ®预测未来10年主要骨质疏松骨折风险>30%或髋部骨折风险＞4.5%。
2.初始抗骨松药物的选择
表2 骨质疏松症初始药物的选择
➤“高风险”患者：初始用药首选口服药物，如阿仑膦酸钠和利塞膦酸钠等，对于口服不耐受或出现不良反应者可选择注射类药物，如唑来膦酸或地舒单抗。
➤“极高风险”患者：初始用药即可选择促骨形成药物或注射类骨吸收抑制剂，如特立帕肽、唑来膦酸、地舒单抗或罗莫佐单抗。按照骨折部位细分，对于椎体极高骨折风险患者推荐优先选择促骨形成药物特立帕肽 ，而对于髋部骨折极高风险患者推荐优先使用唑来膦酸或地舒单抗。
抗骨松的推荐疗程？
——个体化制定，至少应坚持1年
作为一种慢性疾病，骨质疏松症要求持续的长程治疗与细致管理。为了有效地控制并降低骨折风险，抗骨质疏松症药物的使用应遵循长期化和个体化的原则。《原发性骨质疏松症诊疗指南（2022版）》建议所有治疗至少应坚持1年。
双膦酸盐的“药物假期”，什么时候休？
1.为何双膦酸盐要“休假”？
双膦酸盐类药物半衰期长，长期沉积于骨基质中，即使停药后，仍能维持较长时间的抗骨吸收作用，因此双膦酸盐具有停药的可能性。同时，由于长期使用可导致严重不良事件，如颌骨坏死及非典型股骨骨折（AFF），虽然发生率极低，但是却和药物使用时间密切相关，因此该类药物同时具有停药的必要性。
双膦酸盐的“药物假期”
临床上在口服双膦酸盐治疗5年左右需评估患者骨折风险，若骨折风险不高可停药进入药物假期；若患者骨折风险仍然很高，可以继续使用至10年。
而对于唑来膦酸，高骨折风险患者治疗3年，极高骨折风险患者可治疗6年，其后若骨折风险较低可以考虑进入药物假期。
2.“休假”期间要注意什么？
尽管实施药物假期能够降低双膦酸盐潜在的不良反应，但在停药期间，患者可能面临骨密度减少和骨折风险上升的问题。因此，建议每年对患者进行骨密度监测以及骨转换生化标志物（BTMs）的检测。
一旦监测结果显示患者骨折风险有所上升，例如骨密度显著下降、BTMs水平异常升高或出现新的骨折，应考虑终止药物假期，并重新开始抗骨质疏松症的药物治疗。
对于已完成双膦酸盐最大疗程但骨折风险仍居高不下的患者，可以考虑采用其他机制的抗骨质疏松症药物，如特立帕肽等，进行序贯治疗，以期在避免不良反应的同时，有效维护骨骼健康。
其他抗骨松药物的治疗疗程是？
表3 建议疗程及注意事项
➤地舒单抗：建议治疗“5~10年”后重新评估骨折风险，如果仍处于高风险状态，可以继续地舒单抗治疗或换用其他药物。
➤特立帕肽：批准疗程为“不超过24个月”，疗程结束或停药后需要开启序贯治疗。
➤罗莫佐单抗：批准疗程为“12个月”，疗程结束或停药后需要开启序贯治疗。
抗骨松药物的“联合与序贯”？
鉴于患者对抗骨质疏松药物的反应存在显著个体差异，且各类药物在治疗周期、疗效表现及不良反应方面各具特性，单一药物的应用往往难以实现对疾病的长期防控目标。因此，为了优化治疗效果并减少副作用，我们通常需要考虑药物间的联合应用或采取序贯治疗策略。
1联合治疗策略
表4 药物联合建议
➤钙剂与维生素D可以与抗骨质疏松药物联合使用。
➤为了缓解疼痛，降钙素可以短期与其他抗骨质疏松药物联合使用。
➤对于严重骨质疏松症、椎体与髋部均存在较高骨折风险、单一药物疗效不满意的患者可以考虑联用两种不同作用机制的抗骨质疏松药物，在保证安全性的前提下获得更多的治疗获益。
➤相同作用机制的抗骨质疏松症药物不建议联合使用。
➤阿仑膦酸钠与特立帕肽联用没有额外获益，不建议联合使用。建议酌情考虑以唑来膦酸或地舒单抗与特立帕肽联用的方案，在增加腰椎和髋部骨密度上比单药治疗效果更优。
2.序贯治疗策略
表5 序贯治疗策略
何时考虑序贯治疗？
➤当某些骨吸收抑制剂治疗失效、疗程过长或存在不良反应；
➤骨形成促进剂（甲状旁腺素类似物等）的推荐疗程已完成，但患者骨折风险仍高，需后续继续治疗者；
➤特立帕肽或地舒单抗等短效作用药物停药之后，需维持治疗效果。
1.促骨形成药物（特立帕肽）序贯抗骨吸收药物（双膦酸盐或地舒单抗），可巩固各部位的骨密度并获得进一步提升，是较为推荐的方案。
2.不同抗骨吸收药物序贯促骨形成药物（特立帕肽）的疗效各异。双膦酸盐序贯特立帕肽可持续提升腰椎及髋部骨密度。而地舒单抗序贯特立帕肽后，腰椎骨密度在前6个月出现一过性下降，之后持续提升，而股骨颈及全髋骨密度在序贯后1年出现显著下降，此种序贯目前不推荐。
3.抗骨吸收药物序贯其他抗骨吸收药物也是较为推荐的方案。口服双膦酸盐转换为地舒单抗或唑来膦酸，能进一步显著降低BTMs，提升骨密度。地舒单抗序贯唑来膦酸能有效防止地舒单抗停药后的快速骨量流失。研究发现，低龄、低BMI、更长的地舒单抗治疗时间以及在地舒单抗治疗期间骨密度增加越多，是地舒停药后骨密度丢失的危险因素。
参考资料
[1]中华医学会骨质疏松和骨矿盐疾病分会.原发性骨质疏松症诊疗指南（2022）.中华内分泌代谢杂志,2023,39(5):377-406.