CD37：治疗急性髓细胞白血病的CAR-T新靶点
CD37：治疗急性髓细胞白血病的CAR-T新靶点
急性髓系白血病（AML）是一种难以治疗的侵袭性血液类癌症，其特点是未成熟的髓细胞在骨髓和外周血中积累。近一半的AML患者在标准诱导治疗后复发，因此迫切需要新的治疗形式。近年来，CAR-T细胞疗法在B细胞白血病和淋巴瘤中取得了令人瞩目的治疗效果，自2017年以来，FDA已批准了6款CAR-T细胞疗法上市，其中，CD19靶向的CAR-T细胞疗法Yescarta在2023年销售额达到了15亿美元。然而，由于缺乏有效性和安全性，CAR- T细胞疗法迄今尚未在AML治疗中取得成功。
2024年5月15日，挪威奥斯陆大学医院的 Sébastien Wälchli等人在Cell Press细胞出版社旗下期刊Cell Reports Medicine上发表了题为“CD37 is a safe chimeric antigen receptor target to treat acute myeloid leukemia”的研究论文。这项临床前研究表明，CD37是一个安全且有效的CAR-T细胞疗法新靶点，CD37-CAR-T细胞能够在体内高效杀伤AML细胞的同时，具有更低的瘤外毒性（off-tumor toxicity），避免对健康的髓系细胞和干细胞的损伤。
AML治疗现状与挑战
急性髓系白血病（AML）是一种难以治疗的侵袭性血液类癌症。AML的一线治疗依赖于重复多次的高剂量化疗，通常要与同种异体造血干细胞移植（HSCT，即骨髓移植）相结合。
近年来，针对AML的一线治疗和复发后治疗得到了不断发展，包括靶向CD33的抗体偶联药物（ADC）Gemtuzumab Ozogamicin（由辉瑞公司开发）；靶向CD44的单克隆抗体；靶向CD123的双特异性抗体或免疫检查点抑制剂。但不幸的是，50%的AML患者在首次缓解后会复发。这种情况很可能是由于存在持续的白血病干细胞（LSC）群，它们被认为通过自我更新、细胞周期静止和化疗耐药等特性引发和维持疾病。复发/难治性AML（R/R AML）患者的预后尤其糟糕，3年总生存率不超过10%。
CAR-T疗法在AML中的应用与挑战
近年来，基于嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）的过继细胞疗法（ACT）已被用于治疗复发/难治性AML（R/R AML）。CD33和CD123是AML细胞表面表达的两种重要抗原， 是目前临床试验评估的主要靶点。然而，针对AML的CAR-T细胞疗法面临的主要挑战是，成髓细胞（Myeloblast）经常与健康的造血干细胞（HSC）共享靶点表达，或者该靶点在造血系统外也广泛表达，这会导致CAR-T细胞疗法的瘤外毒性（off-tumor toxicity）。因此，迫切需要开发更安全的针对复发/难治性AML（R/R AML）的CAR设计，以实现长期完全缓解的目标。
CD37作为新靶点的潜力
CD37是一种属于四跨膜蛋白超家族的细胞表面糖蛋白，已知其能与多种黏附分子、生长和信号转导受体以及其他四跨膜蛋白相互作用，这些分子都参与膜组织、信号转导、生存和细胞凋亡过程。与其他广泛分布的四跨膜蛋白（例如CD9、CD81、CD151）不同，CD37似乎仅在B细胞表达，其在其他健康造血细胞中的表达水平要低得多。CD37在B细胞非霍奇金淋巴瘤（B-NHL）中有表达，但CD37的表达并非所有B细胞恶性肿瘤的标志，60%的滤泡性淋巴瘤（FL）和40%的弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）表达CD37。此外，CD37也在T细胞淋巴瘤中被检测到，急性髓系白血病（AML）中也检测到CD37高表达。更重要的是，CD37是可成药的，已有一些靶向CD37的候选抗体类药物被用于治疗B-NHL。
在这项新研究中，研究团队对AML样本中CD37的表达情况进行了更深入研究，涵盖了AML的所有谱系，发现大多数AML患者样本中存在CD37表达。此外，CD37的表达与欧洲白血病网（ELN）2017指南中患者预后分层方案具有极好的相关性。
在此基础上，研究团队开发了CD37靶向的CAR-T细胞，并用于AML治疗，结果显示，在AML人源异种移植小鼠模型中，CD37-CAR-T细胞能够特异性杀伤AML细胞，分泌促炎细胞因子，并在体内抑制癌症进展，其效率与CD33-CAR-T细胞相当，但更重要的是，CD37-CAR-T细胞对健康细胞具有更低毒性的优势。因此，CD37是一种有前景且安全的治疗AML的CAR-T细胞治疗新靶点。
CD37-CAR能够高效杀伤AML细胞，同时对髓系细胞具有更低毒性
研究结论
总的来说，该研究表明了CD37是一个有吸引力的CAR靶点，它在原发性AML细胞的表面广泛表达，包括白血病干细胞（LSC）。该研究还发现，在髓系细胞中CD37的表达与AML患者不良预后和生存率低有关。此外，CD37的生物学分布提示了它比其他AML CAR靶点更低的瘤外毒性（off-tumor toxicity）。该研究进一步在体外和体内实验中证实了CD37-CAR-T细胞强大的抗AML活性，还能够避免对健康的髓系细胞和干细胞的损伤。这些发现强烈建议对CD37-CAR进行临床研究以治疗AML患者。
原文链接：
https://www.cell.com/cell-reports-medicine/fulltext/S2666-3791(24)00264-7