不止抗炎减肥，AMPK的功能还有“一箩筐”（源自3篇Nature子刊综述）

不止抗炎减肥，AMPK的功能还有“一箩筐”（源自3篇Nature子刊综述）

AMPK概述

AMPK被称为细胞内的“能量卫士”、人体内能量代谢的“总开关”，在能量不足时被激活，帮助细胞恢复能量平衡。

研究发现AMPK活性调节存在多种分子机制和生理调节，因此，AMPK调节多种代谢和生理过程，不止调节肥胖、炎症，还参与衰老进程、调节糖尿病和癌症等疾病。

基于AMPK在生理学和病理性中的关键作用，其正在成为热门的研究靶点之一。

初识AMPK

AMPK，即AMP-活化蛋白激酶，是一种在生物体内广泛存在的异源三聚体，在能量代谢过程中具有关键的调节作用。

AMPK由三个亚基组成，主要为α-亚基、β-亚基以及γ-亚基。

AMPK三维立体图（源自文献：doi: 10.1038/nrm3311）

AMPK结构示意图（源自文献：doi: 10.1038/nrm3311）

AMPK激活机制

AMPK被上游激酶CAMKK2和LKB1激活。CAMKK2属于钙依赖性蛋白激酶，可被细胞内钙激活。LKB1属于丝氨酸/苏氨酸激酶，是一种关键的肿瘤抑制因子，参与调控细胞内的基本活动。

氧气应激、葡萄糖饥饿、运动以及线粒体毒物等因素可导致AMPK激活。AMPK激活的作用是重新调节代谢，减少合成代谢过程（减少ATP消耗），增加分解代谢（增加ATP产生），以恢复更有利的能量平衡。

AMPK结构与激活机制（源自文献：doi: 10.1038/nrm.2017.95）

AMPK功能“一箩筐”

一旦被激活，AMPK通过结合AMP（磷酸腺苷）和ADP（二磷酸腺苷）重新定义代谢过程。AMPK调节的途径分包括蛋白质代谢、脂质代谢、葡萄糖代谢等。AMPK激活刺激肝脏脂肪酸氧化、酮体生成，刺激骨骼肌脂肪酸氧化和葡萄糖摄取，抑制胆固醇合成、脂肪生成和甘油三酯合成，抑制脂肪细胞脂肪生成和促进脂肪分解，以及调节胰腺β细胞的胰岛素分泌。

研究已经证实，AMPK不仅调节代谢，还调节细胞功能，如自噬、线粒体和溶酶体稳态、DNA修复和免疫。

AMPK激活调节多种代谢过程（源自文献：doi: 10.1038/nrm.2017.95）

靶向AMPK的挑战

AMPK通过不同的磷酸化来维持细胞稳态。如图所示，AMPK的直接靶点种类繁多，具有多种功能，影响脂质和碳水化合物代谢、线粒体功能、自噬和细胞增殖。同时，AMPK异源三聚体在进化过程中由于基因组复制的多样性，造成多种亚基组合，如哺乳动物中α、β、γ组合种类超过12种。不同亚型可能具有不同的定位和下游靶点，甚至不同的上游激酶，造成靶向AMPK药物开发充满挑战。

AMPK通过多种磷酸化途径维持细胞内稳态

（源自文献：doi: 10.1038/s41580-022-00547-x）

参考文献

1. Herzig, S., Shaw, R. AMPK: guardian of metabolism and mitochondrial homeostasis. Nat Rev Mol Cell Biol, 2018.

2. Hardie, D., Ross, F. & Hawley, S. AMPK: a nutrient and energy sensor that maintains energy homeostasis. Nat Rev Mol Cell Biol, 2012.

3. Steinberg, G.R., Hardie, D.G. New insights into activation and function of the AMPK. Nat Rev Mol Cell Biol, 2023.