临床应用最广泛的广谱抗生素---“哌拉西林钠他唑巴坦钠”

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临床应用最广泛的广谱抗生素---“哌拉西林钠他唑巴坦钠”

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http://www.360doc.com/content/24/0922/20/10240337_1134753858.shtml

哌拉西林钠他唑巴坦钠是一种由惠氏公司研制的广谱抗生素复方制剂，自1992年在法国上市以来，已在多个国家和地区获得批准。该药物由哌拉西林和他唑巴坦钠组成，通过抑制细菌细胞壁合成和β-内酰胺酶活性发挥抗菌作用。2005年第四季度起，该药物成为全球注射用抗生素处方量第一名。

研发与市场表现

注射用哌拉西林钠他唑巴坦钠最早由WYETH PHARMS(惠氏)研制，于1992年7月2日在法国申报上市，1993年10月22日在美国批准上市，商品名“Zosyn”。目前加拿大、瑞典、欧盟、英国、日本国家和地区均已上市本品。1998年10月在中国上市，商品名“特治星”。从2005年第四季度起注射用哌拉西林钠他唑巴坦钠成为全球注射用抗生素处方量第1名。 2009年，辉瑞斥资680亿美元并购惠氏，成为全球第一的药企。辉瑞和惠氏的销售额当时分别是483亿美元和230亿美元。辉瑞收购惠氏后注射用哌拉西林钠他唑巴坦钠仍由惠氏海外工厂生产。

2012年辉瑞公司正式牵手中国本土企业浙江海正药业，共同成立海正辉瑞制药有限公司。“特治星”成为合资公司——海正辉瑞制药有限公司时，辉瑞公司注入的品种。辉瑞公司指定海正辉瑞以分包装生产原研药“特治星”，并由海正辉瑞的全资子公司浙江瑞海承担特治星在中国内陆的独家市场推广和分销业务。从此，“特治星”成为海正辉瑞主营的明星产品。海正辉瑞的“特治星”在2013年、2014年的供货量分别达到447.52万支、540.85万支，在2014年供货量达到巅峰的同时，销售量也创下540.55万支新高。2014年，海正辉瑞的“特治星”销售收入10.09亿元（含税），成为名副其实的十亿品种。好景不长，2014年底，辉瑞公司的“特治星生产工厂”因生产过程改造暂停生产原研药“特治星”，也是从这一年起，海正药业开始面临特治星供货不足的困境，业绩也直接跳水，公司净利润同比降幅达96%。海正药业方面表示，特治星供货下降主要系辉瑞海外工厂因生产过程改造暂停生产所致。2017年11月，辉瑞公司和海正药业结束了股权合作关系。2017年，海正辉瑞恢复特治星供货，但受此前长时间断货影响，特治星的竞争产品占领了一定的市场份额，以及国产药品替代作用也将冲击特治星市场份额，这一明星药品又开始逐渐恢复活力。到2020年，瀚晖制药特治星销售额已恢复至7.36亿元人民币。瀚晖制药于2021年2月向国家药监局提交了注射用哌拉西林钠他唑巴坦钠的药品生产技术转让申请，于2021年11月获得批件。注射用哌拉西林钠他唑巴坦钠的技术转让系将特治星的原研技术从Pfizer Limited转移至瀚晖制药，意味着瀚晖制药已拥有了该药品的生产权和所有权。

注射用哌拉西林钠他唑巴坦钠2020年全球销售额约为20.83亿美元，其中中国销售额约为62亿元。2021年销售额接近70亿元，2022年销售额突破70亿。2023年注射用哌拉西林钠他唑巴坦钠中标第八批集采，但丝毫不影响它的销售额，再次以73亿元的销售额领先第二名超50亿元。

药理作用与机制

哌拉西林钠他唑巴坦钠是由哌拉西林和他唑巴坦钠组成的复方制剂，其中哌拉西林是一种广谱抗生素，可以通过抑制细菌细胞壁的合成，使细菌的细胞壁缺损，从而使细菌失去细胞壁的保护，导致细菌溶解和死亡，从而起到抗菌、消炎的作用。而他唑巴坦钠是一种β-内酰胺酶抑制剂，可以抑制β-内酰胺酶的活性，使β-内酰胺类抗生素的抗菌作用增强，从而达到抗菌、消炎的作用。

哌拉西林钠原研是日本富山化学株式会社，商品名为Pentcillin，原研产品未进入国内市场。半合成青霉素类抗生素，具广谱抗菌作用，通过抑制细菌细胞壁合成发挥杀菌作用，对大肠埃希菌、变形杆菌属、沙雷菌属等肠杆菌科细菌，以及铜绿假单胞菌、不动杆菌属等其他革兰阴性菌均具有良好抗菌作用。适用于敏感肠杆菌科细菌、铜绿假单胞菌、不动杆菌属所致的败血症、上尿路及复杂性尿路感染、呼吸道感染等。哌拉西林钠在2019年前销售量和销售规模都不大，但是近几年开始暴涨。2020年刚突破1亿元，2021年销售额就已经接近7亿元，同比增长464.69%；2022年销售额已经突破15亿元，同比增长124.18%，市场总销量预计在1.5亿支以上。目前已经有14家仿制药企业通过了一致性评价。

哌拉西林钠容易被细菌产生的β内酰胺酶水解而产生耐药性。他唑巴坦钠是一种β-内酰胺酶酶抑制剂，对分子分类 A 的β-内酰胺酶酶有抑制作用。他唑巴坦作为β-内酰胺酶抑制剂，可以防止哌拉西林被β-内酰胺酶所水解，从而扩大哌拉西林钠的抗菌谱，因此结合了哌拉西林钠的广谱抗菌性和他唑巴坦钠的β-内酰胺酶抑制作用，从而扩大了抗菌谱，增强了抗菌效果，并减少了耐药性的产生，哌拉西林钠与他唑巴坦钠的复方制剂使用更广泛。另两者具有平行药代动力学特征。哌拉西林和他唑巴坦的药代动力学参数非常接近；二种药物在体内的吸收，分布和清除接近同步；二种药物在组织中的比例最大程度的接近体外药物比例。

综合哌拉西林钠他唑巴坦钠除了广谱、高效、安全外，不易引起耐药、低附加损害，是目前耐药环境下的一线首选，是临床不可或缺抗感染治疗武器。

临床应用与推荐

哌拉西林钠他唑巴坦钠其广泛的抗菌谱和强大的抗菌效果，哌拉西林钠他唑巴坦钠获得了众多指南的推荐，如《急性胆道系统感染的诊断和治疗指南（2021版）》、《国家抗微生物治疗指南（第3版）》等。这些指南都明确指出哌拉西林钠他唑巴坦钠可用于治疗相关感染，并列为治疗首选药物之一。

市售规格与配方特点

注射用哌拉西林钠他唑巴坦钠为复方制剂，国内上市的的规格有1.125g（8:1）；2.25g(8:1)；4.5g(8:1)，即以哌拉西林和他唑巴坦计，标示量之比为8:1。辅料为：乙二胺四醋酸二钠(EDTA)、枸橼酸、碳酸氢钠和注射用水。而国外上市的有4:1规格的，不同规格的有什么不一样？（8:1）的临床应用范围更广，药物用法用量保证患者体内有足够的药物浓度，从而满足临床更多的治疗需求，其作为WHO基本药物、国家基本药物、第八批国家药品集中采购中选目录品种和国家医保乙类药品，符合医疗机构全面配备优先使用的用药规范。

制剂配方创新

哌拉西林钠他唑巴坦钠这一药物的制剂配方，添加了乙二胺四醋酸二钠（EDTA）和枸橼酸一水合物两种赋形剂。这些新添加的赋形剂在药物制剂中起到了多重作用。首先，EDTA和枸橼酸一水合物都能有效抑制微粒生成。在药物制剂过程中，微粒的生成可能会影响药物的稳定性和药效。通过添加这些赋形剂，可以减少微粒的生成，从而提高药物的稳定性和药效。其次，EDTA能够有效减少金属离子。金属离子在药物制剂中可能作为催化剂或干扰剂，影响药物的稳定性和药效。EDTA作为一种金属离子螯合剂，能够与金属离子结合，从而减少金属离子对药物的影响。此外，EDTA和枸橼酸一水合物还能稳定pH值。在药物制剂中，pH值的稳定性对于药物的活性和稳定性都至关重要。这些赋形剂能够帮助维持药物的pH值稳定，从而确保药物的活性和稳定性。

特治星®哌拉西林钠他唑巴坦钠因为拥有EDTA专利，在抗菌活性方面得到了显著提升。临床研究显示，EDTA配方的特治星®抗菌活性比仿制品平均提高9%-10%。这一提升主要得益于EDTA在药物制剂中的作用，使得特治星®能够更好地发挥抗菌作用，为临床治疗提供更有效的药物选择。