阿托品3期失败！谁能胜任近视一线防控？
阿托品3期失败！谁能胜任近视一线防控？
导读：近视是全球性的健康问题，尤其在中国，青少年近视率居高不下。目前，角膜塑形镜（OK镜）和低浓度阿托品滴眼液是两种主流的近视防控手段。近期，Eyenovia公司低浓度阿托品III期临床试验未达预期，引发业界关注。本文将深入探讨这两种方法的优劣，并分析其市场前景。
国家卫健委发布的《近视防治指南（2024年版）》中指出，近视的矫正和控制手段包括框架眼镜、角膜接触镜（软性接触镜、硬性透气性接触镜和角膜塑形镜/OK镜）、药物和手术矫正。
指南写到，框架眼镜是最简单、安全的矫正器具，对于近视儿童，应至少每半年进行一次复查。目前比较公认的是，过矫会导致调节过度，加重近视发展，应当避免。手术矫正如激光角膜屈光手术和有晶状体眼人工晶状体植入术主要适用于18岁以上、屈光度稳定的近视人群，且只是矫正了屈光度，并未从根本上治愈近视，术后仍然需要定期检查眼底等。
国际近视眼组织（IMI）发布的《临床近视防控指南（2019）》中明确指出：角膜塑形镜（OK镜）与低浓度阿托品是近视干预的一线治疗手段。青少年近视患者长期配戴角膜塑形镜可获得良好的裸眼视力，且可有效延缓眼轴增长速度；而低浓度阿托品滴眼液是经过循证医学验证能够有效延缓近视进展的药物。
OK镜通过压平角膜弧度，可以达到与激光手术削平眼角膜同样的效果，一度被奉为“防近视神器”。目前国内已有 22 张OK镜产品注册证，包括欧普康视、爱博诺德、亨泰光学等头部械企。
在低浓度阿托品近视防控赛道中，兴齐眼药占据了先发优势，于2024年3月成功获批国内首款0.01%硫酸阿托品滴眼液。受益于市场独占期，兴齐眼药2024年前三季度营收14.39亿元，同比增长30.27%；归母净利润2.91亿元，同比增长59.47%，对过去以器械耗材为主的眼科市场造成了一定冲击。
然而，眼科公司 Eyenovia却近日在新闻稿中表示，经独立数据审查委员会 （DRC）评估， 验证其MicroPine（阿托品局部微量制剂）延缓儿童近视进展效果的III期 CHAPERONE 研究未达到主要终点（3年内视力进展低于0.5屈光度），公司计划终止研究 。
消息公布后，Eyenovia 股价当天开盘暴跌 70% 至不到 10 美分，再次引发国内投资者对于低浓度阿托品这款“近视神药”效果的质疑。作为眼科百亿市场的两大品种，低浓度阿托品和角膜塑形镜，到底谁才更能胜任近视一线防控选手的位置呢？
“近视神药”折戟，跌下神坛？
MicroPine 是 Eyenovia 公司基于其眼部用药技术平台 Optejet开发的一款含有0.1% 或 0.01% 阿托品的微量定量喷雾，旨在用于延缓儿童近视的进展。
产品特点
将已经被广泛验证能够有效延缓近视进展的低浓度阿托品， 结合创新微量给药系统Optejet® ，利用微矩阵药膜（Microdose Array Print，MAP™）专利技术，把微量药液快速均匀地递送至眼表。 在各种临床环境中，经过基本培训后的 Optejet®成功给药率超过了85％ ，而传统滴眼液的成功给药率仅为40％-50％。
使用高精度压电打印技术来实现约 8μL 的给药，这与人眼的泪膜体积一致，比常规滴眼液给药减少了约80％，有望降低因过量给药带来的眼部和全身性不良反应，实现更为高效、精准的药物递送。
专利微流体喷射技术专为快速、温和的眼表给药设计，可在约80毫秒内将药液递送至眼表，不受瞬目反射的影响。
Optejet®系统内置的蓝牙模块，可以令患者及其家庭成员通过连接App，进行个性化设置从而监控给药情况，有助于追踪和提高患者依从性，更加及时便捷地进行眼健康管理。
CHAPERONE研究失败
CHAPERONE研究是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照临床试验，评估了MicroPine 对比安慰剂用于延缓儿童近视进展的疗效和安全性。
- DRC审查了252名可评估疗效患者数据后发现，两种不同浓度阿托品治疗组和安慰剂之间的近视进展速度没有显著差异。
- 在安全性分析中，MicroPine所有剂量和安慰剂 似乎都具有良好的耐受性 ，不良事件轻微且不频繁。
Eyenovia 曾对 MicroPine 寄予厚望，认为如果研发成功，其峰值销售额可达到10亿美元以上。但是遗憾的是，该产品在临床试验上遭遇“滑铁卢”不得不让 Eyenovia铩羽而归。
此外，2022年国内眼科公司极目生物与 Eyenovia 达成合作，获得 MicroPine（国内名为ARVN002）在大中华区和韩国临床开发及商业化的独家许可。随着MicroPine海外临床试验宣告失败，也给ARVN002在国内市场的获批蒙上了一层阴影。药品注册专业人士表示：“起码，在NMPA审核时，企业需要提交海外试验失败的原因分析，以及对国内试验潜在影响的科学说明。”
有投资者猜测，或许正是因为这一创新的给药方式，才造成了临床试验中延缓儿童近视进展上疗效的不足。另外，人种差异、用眼习惯的不同等也可能是造成低浓度阿托品“西边不亮东边亮”的因素（低浓度阿托品美国的几项研究都不是很顺利）。2022年9月，极目生物宣布，ARVN002的国内III期临床试验已经完成首例患者入组。截至目前，尚未披露试验结果。
“OK镜一哥”欧普康视也在低浓度阿托品方面有所布局，据公司在投资者关系活动表中显示，其低浓度硫酸阿托品滴眼液（0.01%和0.02%浓度）三期临床已入组部分但尚未全部完成，处于边临床边入组状态。
相比器械，使用药品来进行近视防控，是一个喜忧参半的里程碑。阿托品滴眼液除物理作用外，是否会有副作用积累仍没有定数，而与一次性购买几千上万的器械产品相比，药品的依从性可能更不好保证。在临床上，仍有不少医生、验光师对该产品存在质疑，近视防控本身是公卫话题，现在采取处方药‘治疗’，见仁见智，专家难以统一意见。
在产品疗效存在质疑的同时，资本市场对于兴齐眼药的反应也值得关注。2024年3月硫酸阿托品滴眼液（0.01%）获批后，兴齐眼药的股价从3月初至5月中旬一路高涨，并在5月份保持高位。但好景不长，6月3日，兴齐眼药股价暴跌10.21%，并一路下跌至9月下旬，9月24日最低曾跌至64.38元。此后至今，其股价又在波动中有所上涨，但仍与此前高位相差甚远。
控制眼轴增长，OK镜还“OK”吗？
OK镜，全称角膜塑形镜（orthokeratology lens），它是一种特殊的硬性透气性角膜接触镜，主要在夜间佩戴，使白天不用戴眼镜也能获得清晰的视觉。
其采用一种特殊逆几何形态设计的角膜塑形镜片，其内表面由多个弧段组成。镜片与泪液层分布不均，由此产生的流体力学效应改变角膜几何形态。
佩戴OK镜后，患者角膜中央区域的弧度会在一定范围内被压平，从而暂时性降低近视度数，达到良好的裸眼视力，是一种可逆的非手术物理矫形治疗方法。
2014年，台湾的一项研究纳入105名受试者，对阿托品和OK镜做了随机临床对比，OK镜组每年眼轴增长0.270.30mm，阿托品组的结果是0.360.38mm；OK镜组每年近视（屈光度）增长为0.280.29D，阿托品组近视增长0.310.35D。以近视屈光度或眼轴增长（物理关键指症）来评价，角膜塑形镜都优于0.125%阿托品。
Eye Contact Lens上的一篇回顾性研究纳入了95名使用OK镜（N=49）或0.01%阿托品滴眼液（N=46）的近视屈光参差儿童。治疗1年后，OK镜片组H眼和L眼的眼轴长度（AL）平均变化分别为0.18±0.16 mm和0.24±0.15 mm，0.01%阿托品组分别为0.28±0.20 mm和0.25±0.18 mm。
多元回归分析显示，使用OK镜治疗后，H眼和L眼的AL变化存在显著差异（P=0.03），而0.01%阿托品治疗后的AL变化没有显著差异（P=0.22）。对于屈光参差儿童SER较高的眼睛，OK镜（而非0.01%阿托品）在减少1年眼轴伸长方面的效果更强，该结果值得进一步研究。
Science Direct 上的一篇研究还 比较了四种品牌角膜塑形镜和框架眼镜配戴后对近视儿童眼轴长度(AL)增长的影响 ，四款OK镜分别为美国进口的菁视、欧几里德、韩国进口的露晰得和国产的梦戴维。
注：Dk，透氧系数(10−11 cm2×mLO2)/(s×mL × mmHg)；OZD、光学区直径(毫米)；RCW，反转弧宽度(mm)；ACW，定位弧宽度（mm）；PCW，周边弧宽度(mm)；CT，中心厚度(mm)。
研究结果显示：
四种品牌的角膜塑形镜受试者基线参数无统计学差异。12个月与24个月间各时间点差异均有统计学意义(P<0.05)。
配戴2年后对照组近视增长最快，4种品牌的角膜塑形镜对眼轴的增长控制效果均优于框架眼镜，4种品牌角膜塑形镜控制效果之间无统计学差异。
在为期两年的研究中，眼轴长度的增加与基线球面等效屈光之间有轻微的回归关系。
不同品牌除材料外，弧段宽度有其差异性，配戴两年后眼轴增长情况
综合研究来看， OK镜可延缓近视进展的60%以上，而低浓度阿托品对近视进展的延缓在40%-60%间 ，看起来OK镜要略优些。实际上，OK镜在此前就已表现出快 速增长态势，据证券机构测算，参考2030年的近视防控具体指标，结合角膜塑形镜发展较为成熟的日本市场，假设渗透率为10%，国内角膜塑形镜在2025年终端市场规模有望达到273亿元。
2005年2月，欧普康视的角膜塑形镜（梦戴维）成为首款获批的国产OK镜产品，此后，除了在2011年通过了五家进口企业的产品注册证，国内再无第二款OK镜获批，直至2019年爱博医疗的普诺瞳上市，国内才有了第二款国产角膜塑形镜。
欧普康视正是凭借这份独家红利，在2014-2021年维持了平均30%以上的营收增速，业绩增长主要来自于OK镜的贡献，成本几百块钱的OK镜，最高零售价能达到2万元。2024上半年，欧普康视OK镜业务的毛利率高达88.32%，且该业务毛利率已多年维持在85%-90%之间。
但结合价格（性价比看），低浓度阿托品可能就优于OK镜了。经济观察报曾指出，一副OK镜的终端销售价格大概在8000到上万元，每1.5-2年更换一副，还需配套使用冲洗液、护理液等，每年护理费用2000-3000元。而兴齐眼药的“美欧品”牌低浓度阿托品滴眼液在网上售价是331元左右，一个月的用量。
总之，二者各有特点，显著差异不大。最重要的二者可以联用，因此部分客户群体有望重叠，而非对立。
搭配使用，效果更优？
有研究发现OK镜联合使用0.01%阿托品防控近视的效果好于单纯使用OK镜，其原理 可能是因为低浓度阿托品的散瞳效果增加了OK镜周边离焦范围，并且OK镜和0.01%阿托品联合使用，增加了阿托品在眼表的滞留，提高阿托品的生物利用率。
在临床上，通常有以下两种情况，医生会使用两种干预手段双管齐下。
- 由于OK镜的近视控制效果存在明显的个体差异，有些患者在配戴OK镜后实现了优异的近视控制效果，有些患者却没有达到理想的控制效果。对于后者，医生需要优化修正近视发展速度。一般来说，医生会根据患者戴OK镜后3-6个月的眼轴发展来判断，如果眼轴发展较快，可以考虑联合使用低浓度阿托品。
- 医生根据患者的遗传背景、年龄、初始屈光度数，对近视发展的基础速度进行评估。对具有高危因素的近视高速发展患者，可直接采用联合干预的方法。
一项网络荟萃分析（NMA）也评估了不同剂量阿托品、OK镜以及阿托品与OK镜联合使用在近视控制方面的疗效。阿托品与OK镜联合使用可能是近视进展迅速患者的一种有希望的治疗策略。
如下图所示， 所有治疗在一年内均显示出一定的眼轴（AL）抑制效果 （中间竖线是代表安慰剂，越往左侧代表治疗组的眼轴控制越有效）。1%阿托品的疗效优于0.01%阿托品和OK镜。此外，与0.01%阿托品和单独OK镜相比，OK镜+0.01%阿托品显示出更高的疗效。
可以发现，阿托品控制近视的疗效存在剂量相关模式。此外， 0.01%阿托品和OK镜联合使用具有协同作用，在抑制眼轴方面显示出与高剂量阿托品相似的效果，该信息可为近视进展的管理提供有用的指导。
在目前的医疗技术条件下，近视尚不能治愈，我国近视防控渗透率还将稳步增长。目前，市场上已有的产品都有一定的短板，未来近视防控市场格局应该趋向于多种产品共存，预计市场主要还是被OK镜、低浓度阿托品、以及新入局的离焦软镜瓜分。同时，持续有效的近视防控新产品将是行业关注的重点。
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