NEJM：奥妥珠单抗治疗活动性狼疮性肾炎的疗效和安全性（REGENCY研究）

NEJM：奥妥珠单抗治疗活动性狼疮性肾炎的疗效和安全性（REGENCY研究）

引用

MedSci-临床研究与学术平台

1.

https://www.medsci.cn/article/show_article.do?id=3b478628e6fc

狼疮性肾炎是一种可能危及生命的自身免疫性疾病，全球约有170万人受其影响，主要为女性。即使现在已有多种治疗方案，但多达三分之一的患者仍然在10年内发展为终末期肾病，届时仅有透析或肾移植可供选择，而死亡风险极高。虽然近年来 Belimumab 和 Voclosporin 获批用于治疗 LN，但现有治疗仍然难以满足患者长期肾脏保护的需求。Obinutuzumab 是一种 人源化 II 型抗 CD20 单克隆抗体，其在 慢性淋巴细胞白血病（CLL） 和 滤泡性淋巴瘤（FL） 中已被批准使用，并表现出 比 I 型抗 CD20 抗体（如 Rituximab）更强的 B 细胞消除能力。

该研究为REGENCY 试验，属于III 期、随机、双盲、安慰剂对照临床试验，由 F. Hoffmann–La Roche 公司资助，涉及 15 个国家的 271 名患者。

研究方法

• 研究对象：271 名活动性 III/IV 型狼疮性肾炎（有无 V 型病理均可）的18-75 岁患者，均通过肾活检确诊。
• 治疗方案：
• 试验组（135 名患者）：Obinutuzumab + 标准治疗（MMF + 低剂量糖皮质激素）
• 对照组（136 名患者）：安慰剂 + 标准治疗
• Obinutuzumab 给药方案：1000 mg 静脉输注（第 1 天、2 周、24 周、26 周、52 周 ± 50 周）
• 主要终点：76 周时的完全肾脏缓解（Complete Renal Response, CRR），定义为：
• 尿蛋白/肌酐比值（UPCR）<0.5
• 估算肾小球滤过率（eGFR）保持≥基线的 85%
• 无治疗失败、死亡、救援治疗或提前退出
• 关键次要终点：
• 76 周时 CRR + 低剂量激素（≤7.5 mg/天）
• 76 周时 UPCR <0.8
• eGFR 变化
• 76 周时死亡率或肾脏相关事件发生率
• 50 周时的总体肾脏缓解率
• 患者疲劳评分（FACIT-F）

研究结果

2. 主要终点（76 周时完全肾脏缓解率）：

• Obinutuzumab 组：46.4% 患者达到 CRR
• 安慰剂组：33.1% 患者达到 CRR
• 组间差异 13.4%（95% CI: 2.0-24.8; P=0.0232），有统计学意义.同时，补体水平的显著改善以及抗双链DNA抗体水平的降低表明疾病活动性和炎症均得到了具有临床意义的改善。

4. 次要终点：

• 76 周时 CRR 且激素 ≤7.5 mg/d（42.7% vs. 30.9%，P=0.04）
• 76 周时 UPCR <0.8（55.5% vs. 41.9%，P=0.02）
• eGFR 变化（Obinutuzumab 组 +2.31 ml/min/1.73m²，对照组 -1.54 ml/min/1.73m²，P=0.06）
• 76 周死亡/肾脏相关事件发生率（Obinutuzumab 组 18.9%，对照组 35.6%，P<0.05）
• FACIT-F 评分变化（两组差异不显著）

6. 安全性分析

• Obinutuzumab 组严重不良事件（SAEs）发生率 32.4%，对照组 18.2%
• 主要不良事件为 感染（尤其是COVID-19相关）、尿路感染、肺炎、胃肠炎
• 死亡率（Obinutuzumab 组 2.2%，对照组 0.8%），主要由 COVID-19 相关感染导致
• 与安慰剂相比，Obinutuzumab 组更容易发生中性粒细胞减少（12.5% vs. 3.8%）

分析与评论

1. 研究的意义

该研究首次在 III 期试验中证明 Obinutuzumab 在活动性狼疮性肾炎患者中的有效性，为 B 细胞消除策略提供了新的证据支持。
与传统治疗相比，Obinutuzumab 组患者的蛋白尿改善明显，且在维持较低糖皮质激素剂量的情况下仍能获得更好的肾脏缓解率，这对降低激素相关副作用具有重要意义。

2. 研究的优势

• 严格的随机对照设计，确保了结果的可靠性
• 国际多中心试验（15 个国家），具有较好的外部可推广性
• 采用较长随访期（76 周），较全面评估了长期疗效
• 较完善的安全性监测，详细报告了不良事件情况

3. 研究的局限性

• 不良事件风险较高：

• Obinutuzumab 组的感染风险明显增加，特别是 COVID-19 相关感染。尽管部分与试验时的疫情背景相关，但仍需关注其免疫抑制作用可能导致的长期感染风险。

• 中性粒细胞减少的发生率较高，可能影响患者耐受性和长期安全性。

• eGFR 变化不显著：

• 本研究未发现 Obinutuzumab 在保护 eGFR方面有显著优势，这一点与早期 II 期 NOBILITY 试验的结果有所不同，可能与患者基线肾功能较好有关，仍需更长期随访评估其对慢性肾损伤的影响。

• 未直接对比 Rituximab：

• Rituximab 作为经典抗 CD20 药物，虽然在 LUNAR 试验中未达主要终点，但仍在临床上使用。未来需要直接对比 Obinutuzumab 与 Rituximab 的疗效及安全性，以确定二者的最佳应用场景。

4. 临床应用前景

• 适用于标准治疗效果不佳的狼疮性肾炎患者，特别是高蛋白尿（UPCR >3）、低补体水平、dsDNA 抗体高滴度的患者。
• 可能用于减少糖皮质激素使用量，降低长期激素相关副作用。
• 仍需关注感染风险管理，特别是在COVID-19、肺炎、尿路感染方面采取预防措施。

总结

这项 III 期临床试验表明Obinutuzumab 可显著提高狼疮性肾炎患者的完全肾脏缓解率，为 LN 治疗提供了一种新的选择。尽管感染风险增加需要警惕，但其优越的 B 细胞清除作用可能使其成为未来 LN 免疫治疗的重要一环。后续研究应进一步探索长期肾脏保护作用、感染管理方案以及与 Rituximab 的直接对比，以优化临床应用策略。

本文原文来自《新英格兰医学杂志》