中国药科大学发现溃疡性结肠炎治疗新靶点：P2Y14R

中国药科大学发现溃疡性结肠炎治疗新靶点：P2Y14R

近日，中国药科大学研究团队在Nature Communications期刊发表重要研究成果，揭示了P2Y14R受体在溃疡性结肠炎发病机制中的关键作用，并提出其作为治疗靶点的潜力。

炎症性肠病（IBD）是一种慢性炎症性肠道疾病，主要包括克罗恩病（Crohn's disease）、肠炎（Colitis）和溃疡性结肠炎（Ulcerative colitis，UC）。目前，临床上常用的治疗药物包括非甾体抗炎药、糖皮质激素、免疫抑制剂以及英夫利昔单抗和阿达木单抗等生物制剂。然而，这些药物长期使用会导致一系列副作用，包括自身免疫反应、病毒感染或肿瘤发生。因此，迫切需要发现新的有效治疗靶点和治疗策略。

P2Y14R激活通过PKA/CREB/RIPK1轴调节IECs的坏死，参与IBD的发病机制
图片来源：https://doi.org/10.1038/s41467-024-46365-x

中国药科大学研究团队在最新研究中发现，P2Y14R受体与溃疡性结肠炎患者的粘膜活检炎症评分呈正相关，但其具体作用机制此前尚不清楚。研究者通过实验性结肠炎小鼠模型发现，肠上皮细胞中P2Y14R缺失的雄性小鼠在葡聚糖硫酸钠诱导的肠道损伤中表现较轻。

进一步机制研究表明，P2Y14R缺失通过cAMP/PKA轴限制cAMP响应元件结合蛋白（CREB）的转录活性，与Ripk1启动子结合，从而抑制肠上皮细胞坏死。研究团队还设计了一种结合虚拟筛选和化学优化的分层策略，开发出一种P2Y14R拮抗剂HDL-16，该药物在实验中显示出显著的抗结肠炎作用。

这项研究系统地揭示了P2Y14R在UC发病机制中的作用，并为其作为治疗靶点提供了有力证据。研究结果表明，通过抑制P2Y14R活性，可以显著改善肠道损伤，为开发新型IBD治疗药物提供了新的方向。

参考文献：
Chunxiao Liu et al. Targeting P2Y14R protects against necroptosis of intestinal epithelial cells through PKA/CREB/RIPK1 axis in ulcerative colitis. Nat Commun. 2024 Mar 7;15(1):2083. doi: 10.1038/s41467-024-46365-x.