肺癌丨EGFR新药，“埃万妥单抗”在中国获批上市
肺癌丨EGFR新药，“埃万妥单抗”在中国获批上市
近日（2月11日），强生（Johnson & Johnson）宣布埃万妥单抗注射液已获得中国国家药品监督管理局（NMPA）批准。埃万妥单抗（amivantamab）是一款EGFR/MET双特异性抗体疗法，本次获批用于与卡铂和培美曲塞联合给药，用于经检测确认携带表皮生长因子受体（EGFR）20号外显子插入突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者的一线治疗。
（点击） ，美国FDA批准埃万妥单抗用于治疗含铂化疗失败后疾病进展的EGFR 20ins的晚期NSCLC患者。，埃万妥单抗获得美国FDA完全批准，联合化疗用于一线治疗局部晚期或转移性EGFR外显子20插入突变NSCLC患者。，美国FDA批准埃万妥单抗+拉泽替尼用于EGFR 19del或L858R突变的局部晚期或转移性NSCLC成人患者的一线治疗【预计中位OS改善超过一年[1]】。
埃万妥单抗（英文商品名为Rybrevant）是强生旗下强生创新制药（Johnson & Johnson Innovative Medicine）开发的一款靶向EGFR和MET的在研全人源化双特异性抗体，它除了能够阻断EGFR和MET介导的信号传导以外，还可以引导免疫细胞靶向携带激活性和抗性EGFR/MET突变和扩增的肿瘤。
本次获批主要基于PAPILLON研究结果，今天我们一起回顾PAPILLON研究。
表皮生长因子受体（EGFR）基因改变是非小细胞肺癌（NSCLC）中最常见的驱动基因突变之一，20号外显子插入（exon20ins）是EGFR第三常见的突变类型，占EGFR突变NSCLC的12%左右。激酶活性位点构象改变限制了酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的结合，故对治疗常见EGFR突变的TKI不敏感，其一线标准治疗仍然是铂类化疗。但接受铂类化疗的患者5年总生存率仅为8%（中位OS为16.2-24.3个月，常见敏感突变长达38.6个月）。
Amivantamab是一种具有免疫细胞导向活性的全人源EGFR-MET双特异性抗体，旨在参与NSCLC中的两种不同驱动信号通路，其可绕过配体位点对TKI耐药。基于1期CHRYSALIS试验结果，FDA已批准Amivantamab用于治疗含铂化疗失败后疾病进展的EGFRex20ins突变型NSCLC患者。通过间接比较，Amivantamab的治疗效果优于现有真实世界数据，故研究者开展了III期PAPILLON试验，以评估Amivantamab+化疗与标准化疗在EGFR exon20ins突变晚期NSCLC患者一线治疗的疗效和安全性。
研究方法
PAPILLON研究：是一项随机、开放标签的3期研究，旨在评估amivantamab联合化疗（培美曲塞+卡铂）与单独化疗对新确诊、带有EGFR外显子20插入突变的晚期或转移性NSCLC患者的疗效和安全性。单独化疗组疾病进展后，可跨组接受amivantamab单药治疗。
研究设计
纳入标准：年龄≥18岁；PS评分0-1分；未经治疗的 局部晚期或转移性EGFR 20ins患者。接受过已获批的EGFR-TKI短期单药治疗是允许的，但必须已证实无缓解。
研究终点：主要研究终点使用盲法独立中心（BICR）评估的无进展生存期（PFS）。次要研究终点包括客观缓解率（ORR）、总生存期（OS）、缓解持续时间（DoR）等。
研究结果
试验人群
从2020年12月至2022年11月，符合入组条件的308例患者随机分组（amivantamab+化疗组153例，单纯化疗组155例）。两组患者基本特征平衡。中位随访14.9个月，amivantamab+化疗组的中位治疗持续时间为9.7个月，化疗组为6.7个月。数据截止时，联合组的70例（46%）和化疗组的24例（15%）患者仍在接受治疗。最常见的停药原因是疾病进展（联合组50例[33%]，化疗组107例[69%]）。化疗组进展后有66%（71/107）患者接受amivantamab治疗。
基线情况
临床疗效
amivantamab+化疗组和化疗组盲法独立中心（BICR）评估的中位PFS分别为11.4个月 vs 6.7个月，amivantamab+化疗组的PFS显著超过化疗组（HR，0.40；95% CI，0.30~0.53）。18个月PFS率分别为31% vs 3%。
amivantamab+化疗组和化疗组研究者（INV）评估的中位PFS分别为12.9个月vs 6.9个月（HR，0.38；95% CI，0.29~0.51）。INV评估结果与BICR评估结果一致。
BICR评估的PFS
INV评估的PFS
amivantamab+化疗组和化疗组ORR分别为73% vs 47%，中位DOR为9.7个月vs 4.4个月，中位至缓解时间（TTR）为6.7周 vs 11.4周，肿瘤平均缩小比例为53% vs 34%。
抗肿瘤活性
OS（不成熟）
安全性
amivantamab+化疗组最常见的不良事件（AE）是中性粒细胞减少症（59%）、甲沟炎（56%）和皮疹（54%），最常见的≥3级AE是中性粒细胞减少（33%）、白细胞减少症（11%）和皮疹（11%）。化疗组最常见的AE是贫血（55%）、中性粒细胞减少症（45%）和恶心（42%），最常见的≥3级AE是中性粒细胞减少（23%）、贫血（12%）和血小板减少（10%）。两组发生严重不良事件分别为37%和31%。
不良反应
amivantamab+化疗组因不良事件导致患者剂量中断104例（69%），剂量减少73例（48%），停药36例（24%）；化疗组患者剂量中断56例（36%），剂量减少35例（23%），停药16例（10%）。因不良事件停用amivantama为7%。
小 结
PAPILLON试验结果显示，在EGFR ex20ins突变晚期NSCLC患者一线治疗中，amivantamab联合化疗的疗效优于单纯化疗，中位PFS显著延长（11.4个月vs 6.7个月）。疾病可在早期得到快速控制，并且随着随访时间延长而改善，amivantamab联合化疗组和化疗组的18个月PFS率分别为31%和3%。这些结果表明，对于EGFR ex20ins突变晚期NSCLC患者，amivantamab联合化疗是有效的一线疗法。
参考资料
[2]Zhou C, Tang KJ, Cho BC, et al. Amivantamab plus Chemotherapy in NSCLC with EGFR Exon 20 Insertions. N Engl J Med. 2023 Nov 30;389(22):2039-2051. doi: 10.1056/NEJMoa2306441.
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