碳水化合物如何“喂”出脂肪肝？
碳水化合物如何“喂”出脂肪肝？
春分时节，气温回升，不少人脱下厚重的衣服，却发现身体贴上了一层厚厚的“年膘”，这无疑拉响了脂肪肝的“红色警报”。数据显示，我国脂肪肝患者人数超过2.5亿，肥胖人群与2型糖尿病患者中脂肪肝的发病率高达50%以上。随着人们生活水平的提高、生活方式的改变、高糖高热量的过度摄入，脂肪肝的患病率已经超过病毒性肝炎，成为我国第一大肝病。
脂肪肝患者在医院接受检查。图片来源：视觉中国
脂肪肝通常分为酒精性脂肪肝（AFLD）和非酒精性脂肪肝（NAFLD）。AFLD是长期大量饮酒导致的中毒性肝病；NAFLD则是在遗传易感、环境因素和代谢应激等多种因素共同作用下，由于肝细胞内甘油三酯等脂质过量沉积引发的肝组织慢性炎症及脂肪变性的一种复杂性肝病。
“这些脂质的主要来源就是食物中的碳水化合物，如葡萄糖和果糖。”中国医学科学院基础医学研究所教授黄波表示，除了甘油三酯外，机体内另一种能量的储存形式是糖原，糖原是葡萄糖分子的聚合体，一个糖原聚合体含有逾5万个葡萄糖分子。
那么，当人体进食后，食物中含大量葡萄糖的碳水化合物汇集到肝脏，肝细胞如何储存葡萄糖？是以糖原的形式优先储存，还是以甘油三酯为优先方式？这一重大科学问题一直困扰着科学界。
黄波团队近日在《科学》发表的一项研究成果，揭示了肝细胞优先将葡萄糖转化为糖原以储存能量，并利用糖原合成过程的中间代谢产物分子UDPG抑制甘油三酯合成。这一发现有望对当前高发的NAFLD进行有效干预。
肝内脂肪含量超5%可诊断为脂肪肝
肝脏是人体最大的消化器官，具有强大的代谢功能，可以帮助糖分、蛋白质、脂肪、维生素等物质进行代谢。肝脏还能分泌胆汁，帮助消化和吸收脂肪，是人体内最大的解毒器官。
正常的肝脏由肝细胞按照一定方式排列而成。一般情况下，肝脏中脂肪含量不超过肝脏重量的3%～5%，这意味着当脂肪含量超过5%时，即可诊断为脂肪肝。
随着研究的深入，越来越多的证据表明，NAFLD除了导致终末期肝病、原发性肝癌外，还与2型糖尿病、心血管疾病、慢性肾病和某些类型的肝外恶性肿瘤有关。
天津市第三中心医院消化（肝病）科主任医师叶青表示，脂肪肝患者临床早期表现不明显，几乎没有任何症状，或仅表现为疲乏无力。随着病变的进展，可能表现出类似肝炎的症状，如肝区疼痛、呕吐、厌食等。
而肝内脂肪沉积过多，可使肝被膜膨胀、肝韧带牵拉，引起右上腹疼痛或压痛。重度脂肪肝进展为肝硬化的患者可能出现失代偿，比如腹腔积液、下肢水肿、电解质紊乱，引发低钠、低钾血症等。
糖原先于脂肪酸转化
人进食一碗米饭，经胃和十二指肠消化后，食物中的主要成分葡萄糖通常在肝窦部位被肝细胞摄取。
黄波告诉《中国科学报》记者，葡萄糖是高渗分子，进入肝细胞后立刻被磷酸化，形成G6P。G6P可以生成G1P，再经UDP-葡萄糖焦磷酸化酶2（UGP2）催化生成UDPG，UDPG则在糖原合酶催化下，将进食的葡萄糖以糖原的形式进行存储。
G6P还可以在异构酶的催化下，转变为6-磷酸果糖（F6P），F6P经一系列步骤可合成脂肪酸，后者再与甘油结合生成甘油三酯，成为肝细胞储存葡萄糖的另一种方式。
研究团队利用碳13同位素示踪及高效液相色谱质谱联用分析技术检测发现，进食后，肝细胞优先将葡萄糖转化为糖原，而不是以脂肪的形式进行储存。只有在糖原合成饱和后，葡萄糖才流向脂肪酸，以脂肪的形式进行储存。在小鼠肝脏中，两者时间差为一个小时。
有助制定脂肪肝防治策略
那么上述发现又引出一个根本问题，即肝细胞是如何做到优先以糖原形式储存葡萄糖的。
研究团队进一步发现，肝细胞脂肪酸的合成依赖于SREBP1c这一关键转录因子的激活，而糖原合成过程中的UDPG能够抑制脂肪酸的合成。
“UDPG通过转运子SLC35F5进入高尔基体，直接与位点1蛋白水解酶（S1P）结合，不仅阻止其功能发挥，还诱导S1P的泛素化降解，从而阻断活性形式SREBP1c的生成，最终抑制脂肪酸的合成。”黄波说，UDPG是机体自身的一种代谢产物，本质是葡萄糖的活性形式。作为一种营养分子，它可存在于人体外周血中，并被肝细胞摄取。这表明可通过静脉注射UDPG的方式，纠正肝细胞过量合成脂肪酸的偏差，从而对脂肪肝进行干预。
研究团队发现，给小鼠注射UDPG下调脂肪合成的系列酶的表达，可抑制脂肪酸合成以及肝脏脂肪变性。更有意义的是，对NAFLD患者的肝细胞和肝组织给予UDPG取得了一致结果。
专家认为，该研究有效回答了肝脏储存葡萄糖的底层逻辑，不仅有助于增进对生命活动基本规律的认识，而且对于理解脂肪肝的发生及防治具有指导意义。
相关论文信息：
https://doi.org/10.1126/science.adi3332
本文原文来自《中国科学报》