Nat Commun | 单细胞视角下的肿瘤微环境：30种癌症的生态系统全景解析
Nat Commun | 单细胞视角下的肿瘤微环境：30种癌症的生态系统全景解析
肿瘤微环境的复杂性是癌症治疗中的重大挑战。最近发表在Nature Communications上的一项研究，通过整合分析来自1070例肿瘤和493例正常样本的490万个单细胞转录组数据，构建了一个全面的肿瘤-正常生态系统图谱。该研究不仅揭示了肿瘤微环境的异质性，还为理解肿瘤内外异质性提供了新的视角。
研究背景与目的
在癌症研究中，理解肿瘤微环境的复杂性对于开发有效的治疗策略至关重要。本研究旨在通过大规模单细胞转录组数据分析，全面调查肿瘤-正常生态系统的特征，为癌症治疗提供新的见解。
研究方法与数据来源
研究团队整合了来自104个数据集的单细胞转录组数据，涵盖了30种不同癌症类型，共涉及999名捐赠者的1070个肿瘤和493个正常样本。通过非负矩阵分解（NMF）和UMAP可视化技术，研究人员解析了不同细胞状态的空间分布和相互作用。
研究发现
1. 大规模单细胞图谱构建
研究团队构建了一个全面的肿瘤-正常生态系统图谱，通过NMF和UMAP可视化技术，成功解析了不同细胞状态的空间分布和相互作用。
2. 关键细胞状态与免疫治疗响应
研究发现，干扰素富集的细胞状态（如三级淋巴结构TLS）在免疫治疗中表现出显著的响应差异。特别是，TLS成分（如CCL19+成纤维细胞和LAMP3+树突状细胞）在免疫治疗有效的患者中显著富集，这为预测免疫治疗疗效提供了新的生物标志物。
3. 肿瘤微环境的异质性
研究揭示了肿瘤微环境中炎症性成纤维细胞的异质性，例如AKR1C1+和WNT5A+成纤维细胞在器官分配、组织偏好和空间共定位模式上的显著差异。这些发现为靶向肿瘤微环境的治疗策略提供了新的思路。
4. 跨癌症类型的通用标志基因
研究团队通过AND-gating算法，系统鉴定了肿瘤和正常组织中差异表达的标志基因。例如，CD8+ T细胞在肿瘤中普遍上调了免疫检查点基因（如PDCD1和LAG3），而在正常组织中则上调了IL7R等基因。这些标志基因的发现为癌症的精准治疗提供了潜在的靶点。
具体研究结果
1. 构建全癌种肿瘤-正常单细胞元图谱
研究团队构建了一个涵盖30种不同癌症类型的肿瘤-正常单细胞转录组图谱，共包含104个数据集。经过数据整理，这个元图谱涵盖了来自999名捐赠者的1070个肿瘤和493个正常样本的490万个细胞。
2. 识别肿瘤-正常生态系统的通用标志基因特征
研究团队实施了AND-gating算法，系统表征了在肿瘤和正常组织中反复上调的标志基因。例如，CD8+ T细胞在肿瘤中普遍上调了免疫检查点基因（如PDCD1和LAG3），而在正常组织中则上调了IL7R等基因。
3. 将肿瘤-正常生态系统解构为异质性细胞状态
研究团队识别出大量与先前报告的特征高度一致的细胞状态或共调控基因，以及一些在之前的全癌种分析中尚未识别的基因。例如，髓系细胞状态包括CTSK+巨噬细胞、CXCL9+巨噬细胞、朗格汉斯细胞等。
4. 表征AKR1C1+和WNT5A+炎症成纤维细胞作为不同亚型
研究团队发现，AKR1C1+和WNT5A+炎症成纤维细胞在标志基因、组织来源和器官偏好上存在显著差异。这些发现为理解肿瘤微环境的异质性提供了新的视角。
数据资源
研究团队提供了数据和代码下载链接，便于研究人员进一步验证和使用。数据下载链接：https://zenodo.org/records/10651059