复旦大学团队提出甲状腺髓样癌分期系统改良策略
复旦大学团队提出甲状腺髓样癌分期系统改良策略
甲状腺髓样癌（MTC）是一种罕见但致命的甲状腺恶性肿瘤，其分期系统目前存在重大缺陷。复旦大学附属肿瘤医院团队在《JNCCN》杂志发表最新研究，通过对全国19个中心的1000多例MTC患者数据进行分析，提出了一套改良的分期系统，该系统在预后判别和预测能力上显著优于现有系统，并已在SEER数据库中得到验证。
甲状腺髓样癌 （Medullary Thyroid Cancer, MTC） 是一种起源于滤泡旁细胞 （也称C细胞） 的相对罕见的甲状腺恶性肿瘤。相较于乳头状癌、滤泡性癌等分化型甲状腺癌 （Differentiated Thyroid Cancer，DTC） ，MTC的生物学行为往往更具有侵袭性。虽然MTC发病率仅占所有甲状腺癌的3%左右，但却占据了近13%的甲状腺癌相关死亡。MTC的临床表现复杂多样，从早期局限性疾病到晚期远处转移，患者的10年生存率差异巨大，从超过90%到低于20%不等。因此，准确的预后评估对于患者的治疗决策至关重要。
目前，MTC的分期主要依赖于美国癌症联合委员会 （AJCC） 的TNM分期系统。然而，这一系统在MTC的应用中存在着巨大的局限性。由于缺乏针对MTC的专门数据，目前的第八版AJCC分期系统T、N、M的定义完全照搬了DTC的标准。然而，MTC与DTC是生物学起源与生物学行为均完全不同的两种疾病，目前分期系统的缺陷导致其对MTC预后评估的特异性严重不足，存在着巨大的争议。
该分期的第一个热点争议是，2017年AJCC第八版分期将上纵隔/七区 （Level VII） 淋巴结转移从第七版的N1b分期中移除，反而与六区 （Level VI） 淋巴结转移一起归纳为最轻度的N1a期。对于这一改变，AJCC官方给出的理由是六区与七区在解剖上具有连续性，因此同属广义的中央区概念。然而临床实践经验表明，MTC的上纵隔淋巴结转移倾向远高于DTC，MTC纵隔淋巴结转移不仅较为广泛，而且有向深处的下纵隔转移的倾向，胸骨的遮挡与胸腔大血管的毗邻会导致手术根治难度明显增加，与更高的生化残留、结构复发和死亡风险密切相关。事实上，MTC的纵隔转移的危险程度不仅远高于六区 （N1a期） ，甚至要远高于侧颈淋巴结转移 （N1b期） 。因此，MTC中的上纵隔淋巴结转移不仅不应该从N1b降级为N1a，反而应该从N1b中升级。
该分期的第二个热点争议则是，按照目前第八版AJCC分期标准，但凡有侧颈区淋巴结转移 （N1b期） 的患者就会在TNM组合分期中被归类为IV期（Stage IV），这会导致30%-50%的MTC患者都被打上第4期，即“晚期”的标签。但实际上，不少比例的侧颈转移的患者通过规范化的根治性手术可实现长期生存甚至治愈，AJCC第八版分期系统的过度分期不仅削弱了系统的预后价值，还可能引发患者不必要的焦虑。
近日，复旦大学附属肿瘤医院头颈外科王宇、嵇庆海、史潇、魏文俊等于美国国立癌症综合网络 （NCCN） 指南官方杂志JNCCN在线发表了题为Revised Perspective on the AJCC Staging System for Medullary Thyroid Cancer: A Study of Two Nationwide Cohorts的研究论文，聚焦上述两个重点争议问题，为MTC当前的AJCC分期系统提出了改良与优化策略。这项研究也是该团队2月份发表了该杂志创刊以来的首个中国甲状腺癌研究之后（详见BioArt报道：），1个月内于该杂志背靠背发表的第二篇原创性论著。
这项研究共纳入了来自全国19个中心的超1000例MTC患者，其中827例为在这19个中心接受了根治性或姑息性手术的初治患者。研究团队对827例MTC患者的详细病理特征、治疗过程和随访数据进行分析。结果发现，相比于单纯六区转移和侧颈区转移，上纵隔淋巴结转移在MTC患者中与更差的总生存率 （OS） 、结构无复发生存率 （SRFS） 和生化反应不全率显著相关。基于这一发现，研究团队建议将上纵隔淋巴结转移从N1a提升为一个新的N1c类别，以反映其更高的风险水平。
图1.(A) 来自多中心队列一名患者的上纵隔淋巴结转移典型增强CT图像。(B) 条形图比较无转移、单纯六区淋巴结转移、侧颈淋巴结转移和上纵隔淋巴结转移4个组别的基于生化反应的患者比例分布。(C) Kaplan-Meier生存曲线展示4个组的无结构复发生存期（SRFS，左）和总生存期（OS，右）。(D) 多变量分析中OS风险比的森林图显示，将上纵隔淋巴结转移组作为参照，其余亚组的死亡风险明显降低。
同时，研究团队利用递归分割分析 （RPA） 重新构建了TNM分期系统，将MTC分为四个新的阶段：I期 （T1-2N0-1aM0） 、II期 （T1-3N1bM0, T3N0-1aM0） 、III期 （T4N0-1bM0, T1-3N1cM0） 和IV期 （T4N1cM0, T1-4N0-1c M1） 。这一新的分期系统在预后判别和预测能力上显著优于现有第八版AJCC TNM系统。为了验证新系统的有效性，研究团队还利用美国SEER数据库中的1518例MTC患者数据进行了外部验证。结果表明，新的分期系统不仅在中国患者中表现出色，在美国患者中也显示出更好的预后分层能力。此外，通过对比C-index、AIC和NRI等统计指标，新系统在预测准确性、模型拟合度和风险重新分类方面均优于现有的AJCC TNM系统和其他已发表的分期系统。
图2.基于不同分期系统的生存分析对比：多中心队列中(A) AJCC第八版TNM分期系统与(B) 改良TNM分期系统的总生存期（OS）和无结构复发生存期（SRFS）生存曲线；SEER数据库队列中(C) AJCC第八版TNM分期系统与 (D) 改良分期系统的总生存期（OS）和癌症特异性生存期（CSS）对比。
该研究还强调了MTC患者术前全面评估的重要性。相比于DTC，MTC有更强的上纵隔转移倾向，然而由于胸骨的遮挡，常规的超声检查很难准确探查上纵隔淋巴结转移情况，因此CT等影像学检查在术前评估中显得尤为重要，在无特殊禁忌症的情况下，研究团队推荐甲状腺增强CT作为MTC的术前常规检查项目，而规范的甲状腺CT扫描范围应覆盖下颌骨至气管隆突水平，从而完整显示侧颈部及上纵隔区域的全貌。
复旦大学附属肿瘤医院头颈外科王宇教授、史潇副研究员/主治医师，魏文俊主任医师以及嵇庆海教授为本文共同通讯作者。复旦大学附属肿瘤医院头颈外科沈岑楷博士、杜雨鑫博士、李梓萌博士以及复旦大学附属肿瘤医院放射诊断科向诗语主治医师为本文共同第一作者。
原文链接：https://doi.org/10.6004/jnccn.2024.7095
本文原文来自JNCCN