无创脑刺激在阿尔茨海默病治疗中的应用前景
无创脑刺激在阿尔茨海默病治疗中的应用前景
随着全球痴呆症患者数量的持续增长，无创脑刺激（NIBS）作为一种新兴的治疗手段，正在为阿尔茨海默病（AD）患者带来新的希望。从重复经颅磁刺激（rTMS）到经颅直流电刺激（tDCS），再到光生物调节（PBM）和经颅聚焦超声（tFUS），各种NIBS技术在改善认知功能和延缓疾病进展方面展现出令人鼓舞的效果。本文将为您详细介绍这些前沿技术的作用机制、临床应用现状及其未来发展方向。
1. 引言
目前，全球痴呆患者估计超过5700万人，预计到2050年将增加近300%，达到1.52亿人。全球痴呆的社会经济成本预计将从2019年的1.3万亿美元增加到2050年的9.1万亿美元。阿尔茨海默病（AD）是痴呆的首要原因，占痴呆病例的60%-80%。由于对AD病理生理学的深入理解和技术进步，现在有可能在痴呆发病前检测到AD病理，并估计个体在未来几年内发展为痴呆的风险。
无创脑刺激（NIBS）作为治疗神经退行性疾病患者认知和功能障碍的一种可能方法，正引起越来越多的关注。最受欢迎的NIBS方法包括重复经颅磁刺激（rTMS）和基于直流电（tDCS）或交流电（tACS）的经颅电刺激。目前关于NIBS对明显AD痴呆患者临床疗效的文献有希望但存在争议，rTMS达到B级证据，一些tES方案达到C级证据。虽然目前没有NIBS技术被FDA批准用于认知治疗，但一种个性化的rTMS系统和一种用于γ-感觉刺激的设备最近获得了FDA对AD数字疗法的突破性设备指定。
2. 刺激技术
2.1 经颅磁刺激
TMS基于通过连接到电容放电刺激器的线圈产生电场的电磁感应。时变磁场穿透颅骨，直接在线圈下方的皮质区域诱导出微弱而高度局部化的电流，产生特定神经元群体的极化。当使用聚焦线圈（即八字形线圈）时，刺激在线圈中心下方的区域最强，与颅骨的导电特性无关。尽管刺激具有聚焦性，但TMS的效果可以通过沿着神经网络在相互连接的区域中经突触传播而超出直接刺激部位。
当TMS以特定的刺激模式以重复脉冲序列应用时，即rTMS，它可以根据刺激频率在长期内调节皮质活动。高频rTMS（>5Hz）诱导兴奋效应，而低频rTMS（<1Hz）诱导抑制效应，导致与持久的突触可塑性相关的变化。LTP样皮质可塑性的损伤最近被确定为AD的关键神经生理特征之一。从这个角度来看，rTMS可能是恢复改变的LTP并促进突触活动功能重排的理想工具。
2.2 经颅电刺激
TES技术，如tDCS和tACS，通过放置在头皮上的两个或更多电极片之间的弱电流来调节大脑兴奋性。tDCS基于直流电流通过阳极和阴极两个（或更多）电极流动，这可以调节膜电位，从而增强（阳极tDCS）或降低（阴极tDCS）皮质兴奋性，涉及GABA和谷氨酸受体的变化。tACS基于交流（正弦）电流，根据刺激频率来调节大脑振荡。tACS可以通过在特定频率的刺激脉冲中调节目标振荡发生器来驱动大脑振荡。
2.3 感觉刺激
感觉刺激可以根据时变感觉刺激的频率来调节大脑振荡，因为有证据表明，以给定频率闪烁的外源性刺激可以在大脑中诱导出相同频率的活动。感觉刺激通常包括光（视觉刺激）和声音（听觉刺激），最近还包括触觉振动（振动触觉刺激），单独或组合以多感觉方式，以特定频率随时间变化。
2.4 光生物调节
PBM，也称为低水平激光治疗，涉及使用来自激光或发光二极管的红色到近红外光谱的光。PBM主要靶向线粒体细胞色素c氧化酶，并导致几种信号分子的激活，包括环磷酸腺苷。
2.5 经颅聚焦超声
与其他NIBS方法相比，聚焦超声（FUS）能够以高空间特异性到达深部大脑区域，提供了刺激关键AD区域，如海马体和内侧颞叶的独特能力。当以低声学强度应用时，tFUS能够增强或降低特定大脑区域的兴奋性。tFUS的神经调节作用可以持续超过超声处理的持续时间，影响短期大脑兴奋性和连接性，诱导长期可塑性并调节行为。
2.6 无创脑刺激的安全性
NIBS技术的安全性至关重要，因为它们在研究和临床领域的应用不断扩大。TMS通常耐受性良好，最常见的副作用是治疗后出现轻度头痛或头皮不适。tDCS和tACS都可能导致电极部位出现轻度皮肤刺激或烧灼感。感觉刺激通常被认为风险较低，PBM和tFUS被认为安全，但其长期安全性仍需进一步研究。
3. 无创脑刺激的临床和生物学效应
3.1 无创脑刺激对阿尔茨海默病痴呆患者的疗效
在因AD导致痴呆的患者中，rTMS是研究最多的NIBS技术，其次是tDCS，而关于tACS、感觉刺激、PBM和tFUS的研究较少。
3.2 无创脑刺激对轻度认知障碍患者的疗效
在MCI患者中，tDCS是数据最多的技术，其次是rTMS和tACS，而关于感觉刺激、PBM和tFUS的研究目前各只有一项观察性研究。
3.3 无创脑刺激对主观认知下降个体的疗效
在患有SCD的老年受试者中，一项研究表明，rTMS可能对瞬时改善联想记忆有作用。这是一项针对前额叶皮层的单次治疗研究，在刺激前后进行了功能磁共振成像。改善伴随着在面部-名称联想任务中，刺激后右侧前额叶和双侧后皮层的激活增加。
4. 解释
越来越多的证据表明，NIBS可能是一种有前途的方法，可以在不同严重程度的AD患者中增强认知功能或减缓认知衰退。NIBS最有前景的结果是针对高级认知网络的关键中枢，如额顶网络和DMN进行刺激。具体而言，高频（10-20Hz）rTMS针对DLPFC，导致整体认知和特定认知领域（如记忆、注意力和语言）的改善；以及楔前叶，导致记忆的改善。阳极tDCS对这些认知功能的影响较弱，主要针对DLPFC和颞区，而针对楔前叶和DLPFC的γ-tACS以及γ感觉刺激、PBM和tFUS的证据仍处于初步阶段。
图1：无创脑刺激技术对认知领域的影响示意图
5. 未来展望
采用“一刀切”的方法来治疗认知衰退是不现实的。未来的研究应该考虑进展风险因素的异质性，无论是与生活方式相关还是遗传/生物学因素，并设计个性化的方法。此外，没有证据支持NIBS对风险因素的疗效，如APOEε4基因型、AD生物标志物阳性、心血管合并症或生活方式相关风险因素。重要的是，对AD痴呆患者的研究为未来的研究方向提供了有价值的线索，例如使用个性化方法选择靶点区域，以及将NIBS与其他技术（如EEG、fMRI）相结合，以及更多关于生物学结果和感觉刺激的证据。
记忆诊所面临着越来越多的抱怨认知下降的个体，他们在神经认知测试中显示出没有或非常轻微的认知障碍，寻求干预措施来改善他们的认知表现。虽然关于NIBS的现有证据尚未达到显著改变临床实践的门槛，但它足以挑战认知无法调节的观点。这些有前途的非药物治疗方法为改善患者的晚年生活提供了一条途径。