药师说药丨FDA黑框警告：“万金油”胺碘酮会诱发肺毒性
药师说药丨FDA黑框警告：“万金油”胺碘酮会诱发肺毒性
王大爷今年67岁，是一位“资深”的心房颤动的患者，平时规律服用胺碘酮控制心率，效果一直不错。平时还能去接接孙子，打打太极。但最近王大爷总是感觉胸闷，气短，走不了一百米就喘得厉害，有时候甚至憋得脸通红。于是，王大爷二话不说，直奔医院，一通检查下来，王大爷居然是肺纤维化。
王大爷平时烟不抽，酒不喝，没有职业暴露，咋就会得了肺纤维化呢？经过一系列排查后，发现导致王大爷肺纤维化的“元凶”居然是胺碘酮。
这到底是怎么回事呢？
胺碘酮是“何方神圣”
提起来胺碘酮，想必大家并不陌生。它是苯并呋喃的衍生物，为Ⅲ类抗心律失常药，兼具有Ⅰ、Ⅱ、Ⅳ类抗心律失常药物的电生理特点。多种电生理作用使其成为一种广谱抗心律失常药物，可广泛应用于室上性心动过速、心房颤动、心房扑动等的治疗。因此，胺碘酮又被称为心内科抗心律失常的“利器”和“万金油”。
胺碘酮为何会导致肺纤维化
是药三分毒，胺碘酮也不例外。肺毒性是胺碘酮最严重的不良反应之一，发生率在5%～15%。
FDA黑框警告示：胺碘酮可引发肺毒性、肝毒性等。而肺纤维化是肺毒性最常见的一种形式。而胺碘酮诱发肺纤维化的机制，目前比较认可的有两种。一种是胺碘酮及其代谢产物去乙基胺碘酮，在肺泡Ⅱ型上皮细胞溶酶体中蓄积，阻断内源性磷脂循环，导致磷脂在肺泡巨噬细胞和Ⅱ型上皮细胞细胞内的沉积并纤维化，进而导致急慢性间质性肺炎或者肺纤维化；另一种可能是激活机体非特异性免疫，引起细胞毒性损伤。
胺碘酮相关性肺纤维化临床表现
胺碘酮引起的肺纤维化没有特异性的临床症状，最早表现为干咳，但随着疾病的进展，还会出现发热、乏力、气短、体重下降、呼吸困难等。肺部听诊可以闻及双肺啰音以及胸膜摩擦音。胸部CT表现为双肺片状浸润影、磨玻璃样变、弥漫索条及网格状改变。
胺碘酮相关肺纤维化的危险因素
研究表明，胺碘酮相关肺纤维化的危险因素主要包括：
- 年龄＞60岁；
- 剂量＞400 mg/d；
- 用药疗程＞2个月；
- 累积剂量高；
- 存在基础肺疾病，胸部手术，肺血管造影。
其中，胺碘酮所致肺毒性较多发生于用药后2月，也有发生于治疗后2～3周的报道。60岁及以上的患者和服用胺碘酮6～12个月的患者发生肺毒性的风险最高。
如何防治肺纤维化
胺碘酮相关性肺纤维化重点在防。
研究表明，胺碘酮所致的肺损伤早期是可逆的。因此，为减少胺碘酮所致肺毒性的发生，使用过程中应做到以下四点：
- 在口服胺碘酮之前需要常规检查胸片；
- 在控制心律失常的前提下，以最小的剂量获得最大的疗效；
- 在服药后的第一年要至少每3月复查胸片1次，以评估心律失常的控制是否稳定、有无副作用发生。如果长期服用，则1年后至少每6月复诊1次；
- 胸片提示肺纹理较前加重或出现网格样改变时一定要警惕，进一步行胸部 CT 及肺功能检查，如果胸部 CT 提示有弥漫性肺间质病变需要立即停用胺碘酮。
服用胺碘酮期间，如果不幸确诊肺纤维化的患者，首要的处理措施就是立即停用胺碘酮，同时关注停药后的安全性。为了加速恢复过程，对于影像学出现广泛受累或低氧血症的患者，应当及时给予全身性糖皮质激素治疗。初始口服泼尼松40～60 mg/d，连续服用2～6个月后缓慢减量至停药。那么除了肺部CT，长期服用胺碘酮还需要定期做哪些检查呢？
这四项检查抽空也得做
1. 血压
需要明确的一点是，胺碘酮并非单纯的钾离子通道阻滞剂，对于钙离子通道、β受体以及钠离子通道都有一定的抑制作用。这也就导致胺碘酮在影响心律的同时，还能够抑制心肌收缩力，降低血压。尤其是对于老年人，合并有心功能不全的患者，使用时一定要注意监测血压的情况。
2. 心率
胺碘酮长期服药过程中会出现缓慢性心律失常，比较轻微的患者密切观察即可，适当调整剂量。严重的需要及时停药。
3. 甲状腺功能
主要是由于胺碘酮所含有的碘含量超过了人体每天所需碘含量的100倍。而过多的碘含量会抑制甲状腺素的合成，T4向T3的转化等，进而影响甲状腺功能。因此，使用胺碘酮的人群应在用药前和用药后3～6个月复查，以明确患者是否存在甲状腺功能异常。此外，由于该药物作用持续时间较长。因此，应当在6～12个月内对停用胺碘酮的人群进行随访，以便及时发现迟发性甲状腺功能异常。
4. 肝功能
依据胺碘酮药代动力学特性，该药物主要经由肝脏代谢。因此，这也不难解释，为什么长期服用胺碘酮之后，会引起肝功的损伤。因此，建议长期服用者，定期监测转氨酶水平，当转氨酶水平超过正常范围上限三倍以上时，且除外病毒和酒精灯其他因素时，应立即停药。